Hydroxychloroquin, Palbociclib og Letrozol før operation til behandling af patienter med østrogenreceptorpositiv, HER2 negativ brystkræft

PRIMÆRE MÅL:

I. At bestemme sikkerheden ved at tilføje hydroxychloroquin (HCQ) til kontinuerlig lavdosis palbociclib og letrozol og at bestemme den anbefalede fase II-dosis (RP2D) for hydroxychloroquin (HCQ) til det efterfølgende fase II-studie. (Fase I) II. For at bestemme dosisresponsiviteten af ​​2 dosisniveauer (400 mg og anbefalet fase II-dosis [RP2D]) af hydroxychloroquin tilsat lavdosis palbociclib og letrozol på præ- og post-HCQ brysttumorproliferationsindeks (Ki67), autofagi, senescens og cellecykluskontrol . (Fase II, del I) III. For at bestemme, om hydroxychloroquin tilsat lavdosis palbociclib og letrozol kan øge andelen af ​​patienter, hvis tumorer opnår fuldstændig cellecyklusstandsning (CCCA, defineret som Ki67 =< 2,7 %) ved at sammenligne T2 med T1. (Fase II, del II)

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At bestemme responsraten og den kliniske fordelsrate efter 8 uger af den tildelte dosis af hydroxychloroquin (HCQ) plus kontinuerlig lavdosis palbociclib og letrozol. (Fase I) II. Bestem længerevarende klinisk tumorrespons (tumorvolumen) og tumorbiomarkørindekser (for patienter, som har forlænget præoperativ behandling, maksimalt 24 uger). (Fase II, del I) III. Udfør eksplorative undersøgelser af blodbaseret tumorprotein, deoxyribonukleinsyre (DNA) og ribonukleinsyre (RNA) biomarkører med fokus på celleproliferationsveje, autofagi, senescens og cellecykluskontrol. (Fase II, del I) IV. For at bestemme virkningen af ​​at tilføje hydroxychloroquin til lavdosis palbociclib og letrozol på brysttumorindekser for proliferation, autofagi, senescens, cellecykluskontrol og andre krydsende veje. (Fase II, del II) V. Bestem længerevarende klinisk tumorrespons og tumorbiomarkørindekser (for patienter, som har forlænget præoperativ behandling, maksimalt 24 uger). (Fase II, del II) VI. For at bestemme dosisfølsomheden af ​​HCQ (400 mg vs. RP2D) på det primære (andel med CCCA) og sekundære kliniske/biologiske endepunkter. (Fase II, del II) VII. At udføre eksplorative undersøgelser af blodbaseret tumorprotein, DNA og RNA biomarkører. (Fase II, del II) VIII. Indhent yderligere sikkerhedsinformation for kombinationen af ​​lavdosis palbociclib, letrozol og hydroxychloroquin. (Fase II, del II)

OVERSIGT: Dette er et fase I, dosis-eskaleringsstudie af hydroxychloroquin efterfulgt af et fase II studie.

FASE I: Patienter med fremskreden, metastatisk (stadium IV) brystkræft modtager hydroxychloroquin oralt (PO) én gang dagligt (QD), palbociclib PO QD og letrozol PO QD på dag 1-28. Cykler gentages hver 28. dag i op til 1 år i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

FASE II: Patienter med tidlig stadium (stadie I-III) brystkræft modtager hydroxychloroquin PO QD på dag 15-28 i cyklus 1 og på dag 1-28 i efterfølgende cyklusser. Patienterne får også palbociclib PO QD og letrozol PO QD på dag 1-28, efterfulgt af standardbehandling i uge 5. Hvis der er en proliferativ fordel med fuldstændig cellecyklusstop (CCCA) ved biopsi efter 4 uger, kan cyklusser gentages hver 28. dag i op til 20-24 uger i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet, efterfulgt af standardbehandlingskirurgi under uge 20-24.

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne op inden for 30 dage eller hver 4. uge.