Idrossiclorochina, palbociclib e letrozolo prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni e HER2 negativo

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Determinare la sicurezza dell'aggiunta di idrossiclorochina (HCQ) a palbociclib e letrozolo a bassa dose continua e determinare la dose raccomandata di fase II (RP2D) per l'idrossiclorochina (HCQ) per il successivo studio di fase II. (Fase I) II. Determinare la risposta alla dose di 2 livelli di dose (400 mg e dose raccomandata di fase II [RP2D]) di idrossiclorochina aggiunta a basse dosi di palbociclib e letrozolo sull'indice di proliferazione del tumore al seno pre e post HCQ (Ki67), autofagia, senescenza e controllo del ciclo cellulare . (Fase II, Parte I) III. Per determinare se l'idrossiclorochina aggiunta a basse dosi di palbociclib e letrozolo può aumentare la percentuale di pazienti i cui tumori raggiungono l'arresto completo del ciclo cellulare (CCCA, definito come Ki67 =<2,7%) confrontando T2 e T1. (Fase II, Parte II)

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare il tasso di risposta e il tasso di beneficio clinico a 8 settimane della dose assegnata di idrossiclorochina (HCQ) più palbociclib a bassa dose continua e letrozolo. (Fase I) II. Determinare la risposta clinica del tumore a lungo termine (volume del tumore) e gli indici dei biomarcatori tumorali (per i pazienti che hanno una terapia preoperatoria prolungata, massimo 24 settimane). (Fase II, Parte I) III. Eseguire studi esplorativi su biomarcatori di proteine ​​tumorali a base di sangue, acido desossiribonucleico (DNA) e acido ribonucleico (RNA) con particolare attenzione ai percorsi di proliferazione cellulare, autofagia, senescenza e controllo del ciclo cellulare. (Fase II, Parte I) IV. Determinare l'impatto dell'aggiunta di idrossiclorochina a palbociclib e letrozolo a basso dosaggio sugli indici di proliferazione, autofagia, senescenza, controllo del ciclo cellulare e altri percorsi del tumore al seno. (Fase II, Parte II) V. Determinare la risposta clinica del tumore a lungo termine e gli indici dei biomarcatori tumorali (per i pazienti sottoposti a terapia preoperatoria prolungata, massimo 24 settimane). (Fase II, Parte II) VI. Determinare la risposta alla dose di HCQ (400 mg rispetto a RP2D) sugli endpoint clinici/biologici primari (proporzione con CCCA) e secondari. (Fase II, Parte II) VII. Per eseguire studi esplorativi su proteine ​​tumorali a base di sangue, biomarcatori di DNA e RNA. (Fase II, Parte II) VIII. Ottenere ulteriori informazioni sulla sicurezza per la combinazione di palbociclib a basso dosaggio, letrozolo e idrossiclorochina. (Fase II, Parte II)

SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, aumento della dose di idrossiclorochina seguito da uno studio di fase II.

FASE I: le pazienti con carcinoma mammario avanzato, metastatico (stadio IV) ricevono idrossiclorochina per via orale (PO) una volta al giorno (QD), palbociclib PO QD e letrozolo PO QD nei giorni 1-28. I cicli si ripetono ogni 28 giorni fino a 1 anno in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

FASE II: le pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale (stadio I-III) ricevono idrossiclorochina PO QD nei giorni 15-28 del ciclo 1 e nei giorni 1-28 dei cicli successivi. I pazienti ricevono anche palbociclib PO QD e letrozolo PO QD nei giorni 1-28, seguiti da intervento chirurgico standard alla settimana 5. Se vi è un beneficio proliferativo con l'arresto del ciclo cellulare completo (CCCA) mediante biopsia a 4 settimane, i cicli possono ripetersi ogni 28 giorni fino a 20-24 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile, seguiti da un intervento chirurgico standard durante settimane 20-24.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti entro 30 giorni o ogni 4 settimane.