Hydroxychloroquin, Palbociclib und Letrozol vor der Operation bei der Behandlung von Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung der Sicherheit der Zugabe von Hydroxychloroquin (HCQ) zu kontinuierlich niedrig dosiertem Palbociclib und Letrozol und Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) für Hydroxychloroquin (HCQ) für die nachfolgende Phase-II-Studie. (Phase I)II. Bestimmung der Dosisreaktivität von 2 Dosisstufen (400 mg und empfohlene Phase-II-Dosis [RP2D]) von Hydroxychloroquin, das zu niedrig dosiertem Palbociclib und Letrozol hinzugefügt wurde, auf Prä- und Post-HCQ-Brusttumorproliferationsindex (Ki67), Autophagie, Seneszenz und Zellzykluskontrolle . (Phase II, Teil I) III. Um zu bestimmen, ob Hydroxychloroquin als Zusatz zu niedrig dosiertem Palbociclib und Letrozol den Anteil der Patienten erhöhen kann, deren Tumore einen vollständigen Zellzyklusstillstand (CCCA, definiert als Ki67 = < 2,7 %) erreichen, im Vergleich zu T2 zu T1. (Phase II, Teil II)

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmung der Ansprechrate und der klinischen Nutzenrate nach 8 Wochen der zugewiesenen Dosis von Hydroxychloroquin (HCQ) plus kontinuierlich niedrig dosiertem Palbociclib und Letrozol. (Phase I)II. Bestimmen Sie das längerfristige Ansprechen des klinischen Tumors (Tumorvolumen) und Tumor-Biomarker-Indizes (für Patienten mit verlängerter präoperativer Therapie, maximal 24 Wochen). (Phase II, Teil I) III. Führen Sie explorative Studien zu blutbasierten Biomarkern für Tumorproteine, Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Ribonukleinsäure (RNA) mit einem Schwerpunkt auf Signalwegen der Zellproliferation, Autophagie, Seneszenz und Zellzykluskontrolle durch. (Phase II, Teil I) IV. Es sollten die Auswirkungen der Zugabe von Hydroxychloroquin zu niedrig dosiertem Palbociclib und Letrozol auf die Proliferationsindizes von Brusttumoren, Autophagie, Seneszenz, Zellzykluskontrolle und andere sich überschneidende Signalwege bestimmt werden. (Phase II, Teil II) V. Bestimmung des längerfristigen klinischen Tumoransprechens und der Tumorbiomarker-Indizes (für Patienten mit verlängerter präoperativer Therapie, maximal 24 Wochen). (Phase II, Teil II) VI. Bestimmung der Dosisreaktivität von HCQ (400 mg vs. RP2D) auf die primären (Anteil mit CCCA) und sekundären klinischen/biologischen Endpunkte. (Phase II, Teil II) VII. Durchführung von explorativen Studien zu blutbasierten Tumorprotein-, DNA- und RNA-Biomarkern. (Phase II, Teil II) VIII. Erhalten Sie zusätzliche Sicherheitsinformationen für die Kombination von niedrig dosiertem Palbociclib, Letrozol und Hydroxychloroquin. (Phase II, Teil II)

ÜBERBLICK: Dies ist eine Phase-I-Studie zur Dosiseskalation von Hydroxychloroquin, gefolgt von einer Phase-II-Studie.

PHASE I: Patientinnen mit fortgeschrittenem, metastasiertem (Stadium IV) Brustkrebs erhalten Hydroxychloroquin oral (PO) einmal täglich (QD), Palbociclib PO QD und Letrozol PO QD an den Tagen 1-28. Die Zyklen wiederholen sich alle 28 Tage für bis zu 1 Jahr, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

PHASE II: Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium (Stadium I–III) erhalten Hydroxychloroquin PO QD an den Tagen 15–28 von Zyklus 1 und an den Tagen 1–28 der nachfolgenden Zyklen. Die Patienten erhalten an den Tagen 1-28 auch Palbociclib p.o. QD und Letrozol p.o. QD, gefolgt von einer standardmäßigen Operation in Woche 5. Wenn ein proliferativer Vorteil mit vollständigem Zellzyklusarrest (CCCA) durch Biopsie nach 4 Wochen besteht, können die Zyklen alle 28 Tage für bis zu 20-24 Wochen wiederholt werden, ohne dass eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt, gefolgt von einer standardmäßigen Operation während der Behandlung Wochen 20-24.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten innerhalb von 30 Tagen oder alle 4 Wochen nachuntersucht.