Hydroxychloroquine, Palbociclib en Letrozol vóór de operatie bij de behandeling van patiënten met oestrogeenreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker

PRIMAIRE DOELEN:

I. Vaststellen van de veiligheid van het toevoegen van hydroxychloroquine (HCQ) aan continue lage dosis palbociclib en letrozol en het bepalen van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor hydroxychloroquine (HCQ) voor de daaropvolgende fase II-studie. (Fase I) II. Om de dosisresponsiviteit te bepalen van 2 dosisniveaus (400 mg en aanbevolen fase II-dosis [RP2D]) van hydroxychloroquine toegevoegd aan een lage dosis palbociclib en letrozol op pre- en post-HCQ borsttumorproliferatie-index (Ki67), autofagie, senescentie en controle van de celcyclus . (Fase II, Deel I) III. Om te bepalen of hydroxychloroquine toegevoegd aan een lage dosis palbociclib en letrozol het aantal patiënten kan verhogen bij wie de tumoren een complete celcyclusstilstand bereiken (CCCA, gedefinieerd als de Ki67 =< 2,7%) door T2 te vergelijken met T1. (Fase II, Deel II)

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Om het responspercentage en het klinische voordeel te bepalen na 8 weken van de toegewezen dosis hydroxychloroquine (HCQ) plus continue lage dosis palbociclib en letrozol. (Fase I) II. Bepaal de klinische responsiviteit van de tumor op langere termijn (tumorvolume) en de tumorbiomarkerindices (voor patiënten met een verlengde preoperatieve therapie, maximaal 24 weken). (Fase II, Deel I) III. Verkennende studies uitvoeren op op bloed gebaseerde tumoreiwitten, deoxyribonucleïnezuur (DNA) en ribonucleïnezuur (RNA) biomarkers met een focus op trajecten van celproliferatie, autofagie, senescentie en controle van de celcyclus. (Fase II, Deel I) IV. Om de impact te bepalen van het toevoegen van hydroxychloroquine aan een lage dosis palbociclib en letrozol op borsttumorindices van proliferatie, autofagie, senescentie, controle van de celcyclus en andere kruisende routes. (Fase II, deel II) V. Vaststellen van de klinische tumorreactiviteit op langere termijn en de tumorbiomarkerindices (voor patiënten die een verlengde preoperatieve therapie hebben ondergaan, maximaal 24 weken). (Fase II, Deel II) VI. Om de dosisresponsiviteit van HCQ (400 mg vs. RP2D) op de primaire (verhouding met CCCA) en secundaire klinische/biologische eindpunten te bepalen. (Fase II, Deel II) VII. Verkennende studies uitvoeren op op bloed gebaseerde tumoreiwitten, DNA- en RNA-biomarkers. (Fase II, Deel II) VIII. Verkrijg aanvullende veiligheidsinformatie voor de combinatie van een lage dosis palbociclib, letrozol en hydroxychloroquine. (Fase II, Deel II)

OVERZICHT: Dit is een fase I, dosis-escalatiestudie van hydroxychloroquine, gevolgd door een fase II-studie.

FASE I: Patiënten met gevorderde, gemetastaseerde (stadium IV) borstkanker krijgen hydroxychloroquine oraal (PO) eenmaal daags (QD), palbociclib PO QD en letrozol PO QD op dag 1-28. Cycli herhalen zich elke 28 dagen gedurende maximaal 1 jaar bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

FASE II: Patiënten met borstkanker in een vroeg stadium (stadium I-III) krijgen hydroxychloroquine PO QD op dag 15-28 van cyclus 1 en op dag 1-28 van volgende cycli. Patiënten krijgen ook palbociclib PO QD en letrozol PO QD op dag 1-28, gevolgd door standaardbehandeling in week 5. Als er een proliferatief voordeel is met volledige stopzetting van de celcyclus (CCCA) door biopsie na 4 weken, kunnen cycli elke 28 dagen worden herhaald gedurende maximaal 20-24 weken bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, gevolgd door standaardzorgchirurgie tijdens weken 20-24.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten binnen 30 dagen of elke 4 weken opgevolgd.