Hydroksyklorokin, Palbociclib og Letrozol før kirurgi ved behandling av pasienter med østrogenreseptorpositiv, HER2 negativ brystkreft

PRIMÆRE MÅL:

I. For å bestemme sikkerheten ved å legge til hydroksyklorokin (HCQ) til kontinuerlig lavdose palbociclib og letrozol og for å bestemme anbefalt fase II-dose (RP2D) for hydroksyklorokin (HCQ) for den påfølgende fase II-studien. (Fase I) II. For å bestemme doseresponsen til 2 dosenivåer (400 mg og anbefalt fase II-dose [RP2D]) av hydroksyklorokin tilsatt lavdose palbociclib og letrozol på pre og post HCQ brysttumorproliferasjonsindeks (Ki67), autofagi, senescens og cellesykluskontroll . (Fase II, del I) III. For å bestemme om hydroksyklorokin tilsatt lavdose palbociclib og letrozol kan øke andelen pasienter hvis svulster oppnår fullstendig cellesyklusstans (CCCA, definert som Ki67 =< 2,7%) sammenlignet med T2 med T1. (Fase II, del II)

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å bestemme responsraten og den kliniske fordelen ved 8 uker av den tildelte dosen av hydroksyklorokin (HCQ) pluss kontinuerlig lavdose palbociclib og letrozol. (Fase I) II. Bestem langsiktig klinisk tumorrespons (tumorvolum) og tumorbiomarkørindekser (for pasienter som har forlenget preoperativ behandling, maksimalt 24 uker). (Fase II, del I) III. Utfør utforskende studier på blodbasert tumorprotein, deoksyribonukleinsyre (DNA) og ribonukleinsyre (RNA) biomarkører med fokus på celleproliferasjonsveier, autofagi, senescens og cellesykluskontroll. (Fase II, del I) IV. For å bestemme virkningen av å tilsette hydroksyklorokin til lavdose palbociclib og letrozol på brysttumorindekser for spredning, autofagi, senescens, cellesykluskontroll og andre kryssende veier. (Fase II, del II) V. Bestem langsiktig klinisk tumorrespons og tumorbiomarkørindekser (for pasienter som har forlenget preoperativ behandling, maksimalt 24 uker). (Fase II, del II) VI. For å bestemme doseresponsen til HCQ (400 mg vs. RP2D) på det primære (proporsjon med CCCA) og sekundære kliniske/biologiske endepunkter. (Fase II, del II) VII. For å utføre utforskende studier på blodbaserte tumorprotein, DNA og RNA biomarkører. (Fase II, del II) VIII. Innhent ytterligere sikkerhetsinformasjon for kombinasjonen av lavdose palbociclib, letrozol og hydroksyklorokin. (Fase II, del II)

OVERSIKT: Dette er en fase I, dose-eskaleringsstudie av hydroksyklorokin etterfulgt av en fase II-studie.

FASE I: Pasienter med avansert, metastatisk (stadium IV) brystkreft får hydroksyklorokin oralt (PO) en gang daglig (QD), palbociclib PO QD og letrozol PO QD på dag 1-28. Sykluser gjentas hver 28. dag i opptil 1 år i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

FASE II: Pasienter med tidlig stadium (stadium I-III) brystkreft får hydroksyklorokin PO QD på dag 15-28 i syklus 1 og på dag 1-28 i påfølgende sykluser. Pasienter får også palbociclib PO QD og letrozol PO QD på dag 1-28, etterfulgt av standardbehandling ved uke 5. Hvis det er en proliferativ fordel med fullstendig cellesyklusstans (CCCA) ved biopsi etter 4 uker, kan sykluser gjentas hver 28. dag i opptil 20-24 uker i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet, etterfulgt av standardbehandlingskirurgi under uke 20-24.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp innen 30 dager eller hver 4. uke.