Hydroksychlorochina, palbocyklib i letrozol przed operacją w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i HER2 ujemnym

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Określenie bezpieczeństwa dodania hydroksychlorochiny (HCQ) do ciągłego podawania małej dawki palbocyklibu i letrozolu oraz określenie zalecanej dawki II fazy (RP2D) hydroksychlorochiny (HCQ) w kolejnym badaniu II fazy. (Faza I) II. Określenie odpowiedzi na dawkę 2 poziomów dawek (400 mg i zalecana dawka fazy II [RP2D]) hydroksychlorochiny dodanej do małej dawki palbocyklibu i letrozolu na wskaźnik proliferacji guza piersi przed i po HCQ (Ki67), autofagię, starzenie i kontrolę cyklu komórkowego . (Faza II, część I) III. Określenie, czy hydroksychlorochina dodana do małej dawki palbocyklibu i letrozolu może zwiększyć odsetek pacjentów, u których nowotwory osiągnęły całkowite zatrzymanie cyklu komórkowego (CCCA, zdefiniowane jako Ki67 =< 2,7%), porównując T2 z T1. (Faza II, część II)

CELE DODATKOWE:

I. Określenie odsetka odpowiedzi i odsetka korzyści klinicznych po 8 tygodniach stosowania przypisanej dawki hydroksychlorochiny (HCQ) w skojarzeniu z ciągłą niską dawką palbocyklibu i letrozolu. (Faza I) II. Określ długoterminową kliniczną odpowiedź guza (objętość guza) i wskaźniki biomarkerów guza (dla pacjentów, którzy przedłużyli terapię przedoperacyjną, maksymalnie 24 tygodnie). (Faza II, część I) III. Przeprowadzaj badania eksploracyjne białek nowotworowych z krwi, biomarkerów kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i kwasu rybonukleinowego (RNA), ze szczególnym uwzględnieniem szlaków proliferacji komórek, autofagii, starzenia i kontroli cyklu komórkowego. (Faza II, część I) IV. Określenie wpływu dodania hydroksychlorochiny do niskiej dawki palbocyklibu i letrozolu na wskaźniki proliferacji, autofagii, starzenia, kontroli cyklu komórkowego i innych przecinających się szlaków guza piersi. (Faza II, część II) V. Określ długoterminową odpowiedź kliniczną guza i wskaźniki biomarkerów guza (dla pacjentów, u których przedłużono terapię przedoperacyjną, maksymalnie 24 tygodnie). (Faza II, część II) VI. Określenie odpowiedzi na dawkę HCQ (400 mg vs. RP2D) na pierwszorzędowych (proporcja z CCCA) i drugorzędowych klinicznych/biologicznych punktach końcowych. (Faza II, część II) VII. Przeprowadzenie badań eksploracyjnych nad białkami nowotworowymi, DNA i RNA biomarkerami krwi. (Faza II, część II) VIII. Należy uzyskać dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania kombinacji małej dawki palbocyklibu, letrozolu i hydroksychlorochiny. (Faza II, część II)

ZARYS: Jest to badanie fazy I, polegające na zwiększaniu dawki hydroksychlorochiny, po którym następuje badanie fazy II.

FAZA I: Pacjenci z zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami (stadium IV) otrzymują hydroksychlorochinę doustnie (PO) raz dziennie (QD), palbocyklib doustnie QD i letrozol doustnie QD w dniach 1-28. Cykle powtarzają się co 28 dni przez okres do 1 roku w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

FAZA II: Chore na raka piersi we wczesnym stadium (stadium I-III) otrzymują hydroksychlorochinę PO QD w dniach 15-28 cyklu 1 oraz w dniach 1-28 kolejnych cykli. Pacjenci otrzymują również palbocyklib doustnie raz na dobę i letrozol doustnie raz na dobę w dniach 1-28, a następnie standardowy zabieg chirurgiczny w 5. tygodniu. Jeśli występuje korzyść proliferacyjna z całkowitym zatrzymaniem cyklu komórkowego (CCCA) przez biopsję po 4 tygodniach, cykle mogą powtarzać się co 28 dni przez maksymalnie 20-24 tygodnie w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności, po czym następuje standardowa operacja chirurgiczna podczas tygodnie 20-24.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są poddawani obserwacji przez 30 dni lub co 4 tygodnie.