Hydroxyklorokin, Palbociclib och Letrozol före operation vid behandling av patienter med östrogenreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer

PRIMÄRA MÅL:

I. Att bestämma säkerheten med att lägga till hydroxiklorokin (HCQ) till kontinuerlig lågdos palbociclib och letrozol och för att bestämma den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) för hydroxiklorokin (HCQ) för den efterföljande fas II-studien. (Fas I) II. För att bestämma doskänsligheten för 2 dosnivåer (400 mg och rekommenderad fas II-dos [RP2D]) av hydroxiklorokin tillsatt lågdos palbociclib och letrozol på brösttumörproliferationsindex före och efter HCQ (Ki67), autofagi, senescens och cellcykelkontroll . (Fas II, del I) III. För att avgöra om hydroxiklorokin tillsatt till lågdos palbociclib och letrozol kan öka andelen patienter vars tumörer uppnår fullständig cellcykelstopp (CCCA, definierad som Ki67 =< 2,7%) jämfört med T2 med T1. (Fas II, del II)

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Att bestämma svarsfrekvens och klinisk nytta vid 8 veckor av den tilldelade dosen av hydroxiklorokin (HCQ) plus kontinuerlig lågdos palbociclib och letrozol. (Fas I) II. Bestäm klinisk tumörrespons på längre sikt (tumörvolym) och tumörbiomarkörindex (för patienter som har förlängd preoperativ behandling, högst 24 veckor). (Fas II, del I) III. Utför explorativa studier på blodbaserade tumörproteiner, deoxiribonukleinsyra (DNA) och ribonukleinsyra (RNA) biomarkörer med fokus på vägar för cellproliferation, autofagi, senescens och cellcykelkontroll. (Fas II, del I) IV. För att bestämma effekten av att lägga till hydroxiklorokin till lågdos palbociclib och letrozol på brösttumörindex för proliferation, autofagi, åldrande, cellcykelkontroll och andra korsande vägar. (Fas II, del II) V. Bestäm långsiktig klinisk tumörrespons och tumörbiomarkörindex (för patienter som har förlängd preoperativ behandling, högst 24 veckor). (Fas II, del II) VI. För att bestämma doskänsligheten för HCQ (400 mg vs. RP2D) på de primära (andel med CCCA) och sekundära kliniska/biologiska effektmått. (Fas II, del II) VII. Att utföra explorativa studier på blodbaserade tumörprotein-, DNA- och RNA-biomarkörer. (Fas II, del II) VIII. Skaffa ytterligare säkerhetsinformation för kombinationen av lågdos palbociclib, letrozol och hydroxiklorokin. (Fas II, del II)

DISPLAY: Detta är en fas I, dosökningsstudie av hydroxiklorokin följt av en fas II-studie.

FAS I: Patienter med avancerad, metastaserad (stadium IV) bröstcancer får hydroxiklorokin oralt (PO) en gång dagligen (QD), palbociclib PO QD och letrozol PO QD dag 1-28. Cykler upprepas var 28:e dag i upp till 1 år i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

FAS II: Patienter med bröstcancer i tidigt stadium (stadium I-III) får hydroxiklorokin PO QD på dagarna 15-28 i cykel 1 och på dagarna 1-28 i efterföljande cykler. Patienterna får också palbociclib PO QD och letrozol PO QD dag 1-28, följt av standardvårdskirurgi vid vecka 5. Om det finns en proliferativ fördel med fullständig cellcykelstopp (CCCA) genom biopsi efter 4 veckor, kan cyklerna upprepas var 28:e dag i upp till 20-24 veckor i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, följt av standardvårdskirurgi under vecka 20-24.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp inom 30 dagar eller var 4:e vecka.