Hidroxicloroquina, palbociclib y letrozol antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar la seguridad de agregar hidroxicloroquina (HCQ) a dosis bajas continuas de palbociclib y letrozol y determinar la dosis de fase II recomendada (RP2D) para hidroxicloroquina (HCQ) para el estudio de fase II posterior. (Fase I) II. Determinar la respuesta a la dosis de 2 niveles de dosis (400 mg y dosis de fase II recomendada [RP2D]) de hidroxicloroquina añadida a dosis bajas de palbociclib y letrozol en el índice de proliferación tumoral de mama (Ki67) antes y después de HCQ, autofagia, senescencia y control del ciclo celular . (Fase II, Parte I) III. Determinar si la hidroxicloroquina añadida a dosis bajas de palbociclib y letrozol puede aumentar la proporción de pacientes cuyos tumores alcanzan la detención del ciclo celular completo (CCCA, definida como Ki67 =< 2,7 %) comparando T2 con T1. (Fase II, Parte II)

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar la tasa de respuesta y la tasa de beneficio clínico a las 8 semanas de la dosis asignada de hidroxicloroquina (HCQ) más dosis bajas continuas de palbociclib y letrozol. (Fase I) II. Determinar la capacidad de respuesta clínica del tumor a más largo plazo (volumen del tumor) y los índices de biomarcadores tumorales (para pacientes que tienen terapia preoperatoria extendida, máximo 24 semanas). (Fase II, Parte I) III. Realice estudios exploratorios sobre biomarcadores de proteína tumoral en sangre, ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) con un enfoque en las vías de proliferación celular, autofagia, senescencia y control del ciclo celular. (Fase II, Parte I) IV. Determinar el impacto de agregar hidroxicloroquina a dosis bajas de palbociclib y letrozol en los índices de proliferación, autofagia, senescencia, control del ciclo celular y otras vías de intersección de tumores de mama. (Fase II, Parte II) V. Determinar la capacidad de respuesta tumoral clínica a más largo plazo y los índices de biomarcadores tumorales (para pacientes que tienen terapia preoperatoria extendida, máximo 24 semanas). (Fase II, Parte II) VI. Determinar la respuesta a la dosis de HCQ (400 mg frente a RP2D) en los criterios de valoración clínicos/biológicos primarios (proporción con CCCA) y secundarios. (Fase II, Parte II) VII. Realizar estudios exploratorios sobre biomarcadores de proteínas tumorales, ADN y ARN en sangre. (Fase II, Parte II) VIII. Obtenga información de seguridad adicional para la combinación de dosis bajas de palbociclib, letrozol e hidroxicloroquina. (Fase II, Parte II)

ESQUEMA: Este es un estudio de fase I de escalada de dosis de hidroxicloroquina seguido de un estudio de fase II.

FASE I: Los pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado (etapa IV) reciben hidroxicloroquina por vía oral (PO) una vez al día (QD), palbociclib PO QD y letrozol PO QD en los días 1-28. Los ciclos se repiten cada 28 días hasta por 1 año en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

FASE II: Los pacientes con cáncer de mama en etapa temprana (etapa I-III) reciben hidroxicloroquina PO QD los días 15 a 28 del ciclo 1 y los días 1 a 28 de los ciclos posteriores. Los pacientes también reciben palbociclib PO QD y letrozol PO QD los días 1 a 28, seguidos de cirugía estándar en la semana 5. Si hay un beneficio proliferativo con la detención del ciclo celular completo (CCCA) mediante biopsia a las 4 semanas, los ciclos pueden repetirse cada 28 días durante un máximo de 20 a 24 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, seguido de cirugía estándar de atención durante semanas 20-24.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes dentro de los 30 días o cada 4 semanas.