Hidroxicloroquina, Palbociclibe e Letrozol Antes da Cirurgia no Tratamento de Pacientes com Receptor de Estrogênio Positivo e Câncer de Mama HER2 Negativo

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Determinar a segurança da adição de hidroxicloroquina (HCQ) a baixas doses contínuas de palbociclibe e letrozol e determinar a dose recomendada de fase II (RP2D) para hidroxicloroquina (HCQ) para o estudo subsequente de Fase II. (Fase I) II. Determinar a capacidade de resposta à dose de 2 níveis de dose (400 mg e dose recomendada de fase II [RP2D]) de hidroxicloroquina adicionada a uma dose baixa de palbociclibe e letrozol no índice de proliferação tumoral de mama pré e pós HCQ (Ki67), autofagia, senescência e controle do ciclo celular . (Fase II, Parte I) III. Determinar se a hidroxicloroquina adicionada a baixas doses de palbociclibe e letrozol pode aumentar a proporção de pacientes cujos tumores atingem a parada completa do ciclo celular (CCCA, definido como Ki67 = < 2,7%) comparando T2 a T1. (Fase II, Parte II)

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Determinar a taxa de resposta e a taxa de benefício clínico em 8 semanas da dose atribuída de hidroxicloroquina (HCQ) mais palbociclibe e letrozol em dose baixa contínua. (Fase I) II. Determinar a responsividade clínica do tumor a longo prazo (volume do tumor) e os índices de biomarcadores do tumor (para pacientes que estenderam a terapia pré-operatória, máximo de 24 semanas). (Fase II, Parte I) III. Realize estudos exploratórios sobre biomarcadores de proteína tumoral baseada no sangue, ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA) com foco nas vias de proliferação celular, autofagia, senescência e controle do ciclo celular. (Fase II, Parte I) IV. Determinar o impacto da adição de hidroxicloroquina a baixas doses de palbociclibe e letrozol nos índices de proliferação, autofagia, senescência, controle do ciclo celular e outras vias de interseção de tumores de mama. (Fase II, Parte II) V. Determinar a responsividade clínica do tumor a longo prazo e os índices de biomarcadores tumorais (para pacientes que estenderam a terapia pré-operatória, máximo de 24 semanas). (Fase II, Parte II) VI. Determinar a responsividade à dose de HCQ (400 mg vs. RP2D) nos desfechos clínicos/biológicos primários (proporção com CCCA) e secundários. (Fase II, Parte II) VII. Realizar estudos exploratórios de proteínas tumorais sanguíneas, biomarcadores de DNA e RNA. (Fase II, Parte II) VIII. Obtenha informações de segurança adicionais para a combinação de baixa dose de palbociclibe, letrozol e hidroxicloroquina. (Fase II, Parte II)

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de fase I de hidroxicloroquina seguido por um estudo de fase II.

FASE I: Pacientes com câncer de mama metastático avançado (estágio IV) recebem hidroxicloroquina por via oral (PO) uma vez ao dia (QD), palbociclibe PO QD e letrozol PO QD nos dias 1-28. Os ciclos se repetem a cada 28 dias por até 1 ano na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

FASE II: Pacientes com câncer de mama em estágio inicial (estágio I-III) recebem hidroxicloroquina PO QD nos dias 15-28 do ciclo 1 e nos dias 1-28 dos ciclos subsequentes. Os pacientes também recebem palbociclibe PO QD e letrozol PO QD nos dias 1-28, seguidos por cirurgia padrão de cuidados na semana 5. Se houver um benefício proliferativo com parada completa do ciclo celular (CCCA) por biópsia em 4 semanas, os ciclos podem se repetir a cada 28 dias por até 20-24 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável, seguido por cirurgia padrão de tratamento durante semanas 20-24.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 dias ou a cada 4 semanas.