TAK-243 dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire ou de syndrome myélodysplasique réfractaire ou de leucémie myélomonocytaire chronique

Critère d'intégration:

• Diagnostic de LAM, SMD ou LMMC, selon l'examen du laboratoire local, classé selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016 (Arber et al., 2016) (à l'exception de la leucémie aiguë promyélocytaire [LAP] ou LAM avec un t[15 ;17] [q22;q12] anomalie cytogénétique).
• Le traitement concomitant par des inhibiteurs du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) ou des inducteurs/inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4/5 n'est pas autorisé ; le traitement avec ces agents doit être interrompu au moins 14 jours avant l'administration du MLN7243 (TAK-243).
• Aucun antécédent d'allergie/d'intolérance au MLN7243 (TAK-243) ou à tout autre composant de sa formulation.

• Les patients doivent avoir récupéré des effets de tout traitement systémique, radiothérapie ou chirurgie antérieur :

  • Les patients ne doivent pas avoir reçu d'autre traitement expérimental dans les 2 semaines.
  • Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie standard dans la semaine suivant l'administration du médicament à l'étude ; l'administration d'hydroxyurée (pour le contrôle du nombre de leucocytes) est autorisée.
• Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du MLN7243 (TAK-243) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hémoglobine > 8 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur. Une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée.
• Bilirubine sérique =< 2 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 × LSN institutionnelle.
• Créatinine sérique < 176 mcmol/L (2 mg/dL) OU
• Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
• Fonction cardiaque normale documentée (>= 55 %) par échocardiogramme ou acquisition multi-portée (MUGA).

• Les patients positifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

  • Nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable
  • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents non interactifs avec le CYP
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Absence d'autre tumeur maligne nécessitant un traitement actif.
• Absence de toute condition comorbide qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient, pourrait interférer avec la participation à l'essai ou pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai.
• Absence de maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) suite à une allogreffe ; ne nécessite pas un traitement continu avec des agents immunosuppresseurs systémiques.

• Patientes qui :

  • Êtes ménopausée (aménorrhée liée à l'âge >= 12 mois consécutifs ou hormone folliculo-stimulante > 40 mUI/mL), depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles (c'est-à-dire qui ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale), OU

S'ils sont en âge de procréer :

• Accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou

• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :
• Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou

• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques et post-ovulation pour la partenaire féminine], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Les effets du MLN7243 (TAK-243) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'enzyme activatrice de l'ubiquitine sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du MLN7243 (TAK-243).
  • Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC), tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [CT ] scan) pendant la période de dépistage. Le patient doit recevoir des doses stables de stéroïdes et doit prendre un médicament anti-épileptique qui ne provoque pas d'interactions médicamenteuses. Les patients ayant des antécédents de maladie du SNC (leucémie) au moment du diagnostic et qui ne présentent aucun symptôme actuel du SNC seraient également éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives ou une leucémie symptomatique du SNC ne seront pas éligibles.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les exigences de participation à l'étude (y compris toutes les procédures d'étude) avant toute procédure de dépistage.
  • Les patients doivent avoir une espérance de vie minimale de 1 mois.
  • CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ SPÉCIFIQUES AML :
• Réfractaire à au moins une tentative d'induction de rémission (y compris, mais sans s'y limiter, "7 + 3", idarubicine, fludarabine, cytarabine à haute dose et filgrastim [Ida-FLAG] et mitoxantrone, étoposide et cytarabine à haute dose [NOVE -HiDAC]). OU ALORS
• Rechute de LAM après au moins un régime d'induction. Le traitement d'induction peut être suivi d'un traitement de consolidation approprié et/ou d'une allogreffe de cellules souches et peut inclure une chimiothérapie intrathécale, selon les indications. OU ALORS

• Patients (y compris ceux nouvellement diagnostiqués) qui ne sont pas considérés comme des candidats à des régimes agressifs de chimiothérapie d'induction ou de réinduction.

  • CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ SPÉCIFIQUES À L'AML : Absence de leucémie active du SNC (les patients ayant des antécédents de leucémie du SNC qui ont une cytologie négative du SNC et qui reçoivent une chimiothérapie intrathécale prophylactique périodique sont éligibles).
  • CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ SPÉCIFIQUES AUX MDS : Patients atteints d'un SMD à risque intermédiaire 2 ou élevé du système international de notation pronostique (IPSS) qui est réfractaire au traitement par HMA au moment de l'inscription, défini comme :
• évolution vers la LAM.
• absence de réponse à la thérapie HMA.
• récidive ou progression du SMD après la réponse initiale au traitement par HMA.

• intolérance aux HMA.

  • CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ SPÉCIFIQUES À LA LMMC : Patients atteints de LMMC IPSS à risque intermédiaire 2 ou élevé qui est réfractaire au traitement par HMA au moment de l'inscription, défini comme :
• évolution vers la LAM.
• absence de réponse à la thérapie HMA.
• récidive ou progression de la LMMC après la réponse initiale au traitement HMA.
• intolérance aux HMA.

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1).
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN7243 (TAK-243).
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles, car le CYP3A4 est le principal isozyme du cytochrome P450 contribuant au métabolisme du MLN7243 (TAK-243). Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes et allaitantes/allaitantes sont exclues de cette étude car le MLN7243 (TAK-243) est un agent inhibiteur des EAU avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs et il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire à traitement de la mère avec MLN7243 (TAK-243). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et ne doivent pas allaiter / allaiter. L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec MLN7243 (TAK-243).
• Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite ou une septicémie.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude ou chirurgie programmée pendant la période d'étude.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
• Patients présentant une coagulopathie non contrôlée ou un trouble hémorragique.
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Une angine instable;
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique telle qu'un (syndrome coronarien aigu [SCA]), un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent pas de symptômes cardiaques peuvent inscrire);
  • Cardiomyopathie
  • Hypertension pulmonaire symptomatique.
• Atteinte connue du système nerveux central (SNC).
• Traitement avec des inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les inducteurs d'enzymes métaboliques cliniquement significatifs ne sont pas autorisés au cours de cette étude.

• Arythmie cliniquement significative :

  • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes,
  • Fibrillation auriculaire permanente (fib), définie comme une fib continue pendant >= 6 mois,
  • Un fib persistant, défini comme un fib soutenu durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
  • Grade 3 un fib défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque) ou une ablation, et
  • Les patients atteints d'un fib paroxystique ou d'un fib < grade 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé sur un régime stable.
• Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mmHg, pression artérielle diastolique > 95 mmHg).
• Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) >= 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner leur sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.