TAK-243 vid behandling av patienter med återfallande eller refraktär akut myeloisk leukemi eller refraktär myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av AML, MDS eller CMML, enligt lokal laboratoriegranskning, klassificerad enligt 2016 Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier (Arber et al., 2016) (med undantag för akut promyelocytisk leukemi [APL] eller AML med t[15] ;17] [q22;q12] cytogenetisk abnormitet).
• Samtidig behandling med organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) och bröstcancerresistensprotein (BCRP)-hämmare eller starka inducerare/hämmare av cytokrom P450 (CYP)3A4/5 är inte tillåten; behandling med dessa medel måste avbrytas minst 14 dagar före MLN7243 (TAK-243) dosering.
• Ingen historia av allergi mot/intolerans mot MLN7243 (TAK-243) eller någon annan komponent i dess formulering.

• Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av tidigare systemisk behandling, strålbehandling eller operation:

  • Patienter ska inte ha fått annan undersökningsterapi inom 2 veckor.
  • Patienter ska inte ha fått standardkemoterapi inom 1 vecka efter administrering av studieläkemedlet; administrering av hydroxiurea (för kontroll av leukocytantal) är tillåten.
• Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av MLN7243 (TAK-243) hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobin > 8 g/dL. Patienter kan få transfusion för att uppnå detta värde. Förhöjt indirekt bilirubin på grund av hemolys efter transfusion är tillåtet.
• Serumbilirubin =< 2 × institutionell övre normalgräns (ULN).
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 × institutionell ULN.
• Serumkreatinin < 176 mcmol/L (2 mg/dL) ELLER
• Kreatininclearance > 50 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults ekvation.
• Dokumenterad normal hjärtfunktion (>= 55%) genom ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning.

• Kända patienter med humant immunbristvirus (HIV) som uppfyller följande kriterier kommer att anses vara kvalificerade:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Odetekterbar virusmängd
  • Upprätthålls på moderna terapeutiska regimer som använder icke-CYP-interaktiva medel
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi om indicerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Frånvaro av annan malignitet som kräver aktiv terapi.
• Frånvaro av något komorbidt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan äventyra patientens säkerhet, kan störa deltagandet i prövningen eller kan störa tolkningen av prövningsresultaten.
• Frånvaro av kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) efter allogen transplantation; kräver inte fortsatt behandling med systemiska immunsuppressiva medel.

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala (åldersrelaterad amenorré >= 12 månader i följd eller follikelstimulerande hormon > 40 mIU/ml), i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • är kirurgiskt sterila (d.v.s. som hade genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

Om de är i fertil ålder:

• Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller

• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:
• Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller

• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla metoder för preventivmedel.)

  • Effekterna av MLN7243 (TAK-243) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom ubikvitinaktiverande enzymhämmare är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela tiden studiedeltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av MLN7243 (TAK-243).
  • Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen. Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om det inte finns några tecken på progression under minst 4 veckor efter centrala nervsystemet (CNS)-inriktad behandling, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT] ] skanning) under screeningsperioden. Patienten ska ha stabila steroiddoser och ska ta ett läkemedel mot anfall som inte orsakar läkemedelsinteraktioner. Patienter med en historia av CNS-sjukdom (leukemi) vid diagnos som inte har några aktuella CNS-symtom skulle också vara berättigade. Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser eller symptomatisk CNS-leukemi kommer inte att vara berättigade.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och uppfylla alla krav för studiedeltagande (inklusive alla studieprocedurer) före eventuella screeningprocedurer.
  • Patienter bör ha en förväntad livslängd på minst 1 månad.
  • AML-SPECIFIKA KVALIFIKATIONSKRITERIER:
• Refraktär mot minst ett försök till remissionsinduktion (inklusive, men inte begränsat till, "7+3", idarubicin, fludarabin, högdos cytarabin och filgrastim [Ida-FLAG] och mitoxantron, etoposid och högdos cytarabin [NOVE -HiDAC]). ELLER
• AML-återfall efter minst en induktionskur. Induktionsterapi kan följas av lämplig konsolideringsterapi och/eller allogen stamcellstransplantation och kan innefatta intratekal kemoterapi enligt indikation. ELLER

• Patienter (inklusive de nydiagnostiserade) som inte anses vara kandidater för aggressiv induktion eller återinduktion av kemoterapiregimer.

  • AML-SPECIFIKA BEHÖRIGHETSKRITERIER: Frånvaro av aktiv CNS-leukemi (patienter med tidigare CNS-leukemi som har negativ CNS-cytologi och som får periodisk profylaktisk intratekal kemoterapi är berättigade).
  • MDS-SPECIFIKA KVALIFIKATIONSKRITERIER: Patienter med International Prognostic Scoring System (IPSS) mellan-2 eller högrisk MDS som är refraktär för behandling med HMA-terapi vid tidpunkten för inskrivningen, definierat som:
• övergång till AML.
• misslyckande med att svara på HMA-terapi.
• återfall eller progression av MDS efter initialt svar på HMA-behandling.

• intolerans mot HMA.

  • CMML-SPECIFIKA KVALIFIKATIONSKRITERIER: Patienter med IPSS intermediate-2 eller högrisk CMML som är refraktär för behandling med HMA-terapi vid tidpunkten för inskrivningen, definierat som:
• övergång till AML.
• misslyckande med att svara på HMA-terapi.
• återfall eller progression av CMML efter initialt svar på HMA-behandling.
• intolerans mot HMA.

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1).
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN7243 (TAK-243).
• Patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade, eftersom CYP3A4 är det huvudsakliga cytokrom P450-isozymet som bidrar till metabolismen av MLN7243 (TAK-243). Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida och ammande/ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom MLN7243 (TAK-243) är ett UAE-hämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter och det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med MLN7243 (TAK-243). Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivning och bör inte vara ammande/ammande. Amning ska avbrytas om mamman behandlas med MLN7243 (TAK-243).
• Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, hjärnhinneinflammation eller septikemi.
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel eller en planerad operation under studieperioden.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före randomisering eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått resektion.
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning.
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning.

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

  • Instabil angina;
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV);
  • Hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom (akut kranskärlssyndrom [ACS]), hjärtinfarkt och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom kan skriva in);
  • Kardiomyopati
  • Symtomatisk pulmonell hypertoni.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
• Behandling med kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Kliniskt signifikanta metaboliska enzyminducerare är inte tillåtna under denna studie.

• Kliniskt signifikant arytmi:

  • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
  • Permanent förmaksflimmer (en fib), definierad som kontinuerlig fib i >= 6 månader,
  • Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening,
  • Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation, och
  • Patienter med paroxysmal a fib eller < grad 3 a fib under en period på minst 6 månader tillåts registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim.
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck >180 mmHg, diastoliskt blodtryck > 95 mmHg).
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer.
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros.
• Kvinnliga patienter som avser att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som avser att donera spermier under loppet av denna studie eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.