TAK-243 no tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária ou síndrome mielodisplásica refratária ou leucemia mielomonocítica crônica

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de AML, MDS ou CMML, de acordo com a revisão laboratorial local, classificada pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016 (Arber et al., 2016) (com exceção de leucemia promielocítica aguda [APL] ou AML com um t[15 ;17] [q22;q12] anormalidade citogenética).
• O tratamento concomitante com polipéptido de transporte de aniões orgânicos (OATP) e inibidores da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) ou fortes indutores/inibidores do citocromo P450 (CYP)3A4/5 não é permitido; o tratamento com esses agentes deve ser descontinuado pelo menos 14 dias antes da dosagem de MLN7243 (TAK-243).
• Sem histórico de alergia/intolerância ao MLN7243 (TAK-243) ou a qualquer outro componente de sua formulação.

• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer terapia sistêmica anterior, radioterapia ou cirurgia:

  • Os pacientes não devem ter recebido outra terapia experimental dentro de 2 semanas.
  • Os pacientes não deveriam ter recebido quimioterapia padrão dentro de 1 semana após a administração do medicamento do estudo; administração de hidroxiureia (para controle da contagem de leucócitos) é permitida.
• Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de MLN7243 (TAK-243) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobina > 8 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor. A bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusional é permitida.
• Bilirrubina sérica =< 2 × limite superior institucional do normal (LSN).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 × LSN institucional.
• Creatinina sérica < 176 mcmol/L (2 mg/dL) OU
• Depuração de creatinina > 50 mL/min com base na equação de Cockcroft-Gault.
• Função cardíaca normal documentada (>= 55%) por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA).

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Ausência de outra malignidade que requeira terapia ativa.
• Ausência de qualquer condição comórbida que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente, interferir na participação no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Ausência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica após transplante alogênico; não requer tratamento contínuo com agentes imunossupressores sistêmicos.

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa (amenorreia relacionada à idade >= 12 meses consecutivos ou hormônio folículo-estimulante > 40 mIU/mL), por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis (ou seja, que foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral), OU

Se tiverem potencial para engravidar:

• Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos) ou

• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.)

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:
• Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou

• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

  • Os efeitos de MLN7243 (TAK-243) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da enzima ativadora da ubiquitina são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o período de participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do MLN7243 (TAK-243).
  • Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao sistema nervoso central (SNC), conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC ] varredura) durante o período de triagem. O paciente deve estar em doses estáveis ​​de esteroides e deve estar tomando um medicamento anticonvulsivante que não cause interações medicamentosas. Pacientes com histórico de doença do SNC (leucemia) no momento do diagnóstico que não apresentam sintomas atuais do SNC também seriam elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas ou leucemia sintomática do SNC não serão elegíveis.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e cumprir todos os requisitos de participação no estudo (incluindo todos os procedimentos do estudo) antes de qualquer procedimento de triagem.
  • Os pacientes devem ter uma expectativa de vida mínima de 1 mês.
  • CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE ESPECÍFICOS AML:
• Refratário a pelo menos uma tentativa de indução de remissão (incluindo, mas não limitado a, "7+3", idarubicina, fludarabina, citarabina de alta dose e filgrastim [Ida-FLAG] e mitoxantrona, etoposídeo e citarabina de alta dose [NOVE -HiDAC]). OU
• Recidiva de LMA após pelo menos um regime de indução. A terapia de indução pode ser seguida por terapia de consolidação apropriada e/ou transplante alogênico de células-tronco e pode incluir quimioterapia intratecal conforme indicado. OU

• Pacientes (incluindo aqueles recém-diagnosticados) que não são considerados candidatos a esquemas agressivos de indução ou reindução quimioterápica.

  • CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE ESPECÍFICOS DA LMA: Ausência de leucemia ativa do SNC (pacientes com leucemia do SNC prévia que apresentam citologia do SNC negativa e que recebem quimioterapia intratecal profilática periódica são elegíveis).
  • CRITÉRIO DE ELEGIBILIDADE ESPECÍFICO DE MDS: Pacientes com SMD de risco intermediário ou alto do Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS) 2, refratários ao tratamento com terapia de HMA no momento da inscrição, definidos como:
• progressão para LMA.
• falha em responder à terapia com HMA.
• recorrência ou progressão de MDS após resposta inicial à terapia de HMA.

• intolerância aos HMAs.

  • CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE ESPECÍFICOS PARA CMML: Pacientes com IPSS intermediário-2 ou MCML de alto risco que são refratários ao tratamento com terapia de HMA no momento da inscrição, definidos como:
• progressão para LMA.
• falha em responder à terapia com HMA.
• recorrência ou progressão de CMML após resposta inicial à terapia de HMA.
• intolerância aos HMAs.

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1).
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN7243 (TAK-243).
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis, pois o CYP3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450 que contribui para o metabolismo do MLN7243 (TAK-243). Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e lactantes/amamentando são excluídas deste estudo porque MLN7243 (TAK-243) é um agente inibidor de EAU com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos e há um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários a tratamento da mãe com MLN7243 (TAK-243). Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição e não devem estar amamentando/amamentando. A amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN7243 (TAK-243).
• Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
• Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV);
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como (síndrome coronariana aguda [SCA]), infarto do miocárdio e/ou revascularização maior que 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem matricular);
  • cardiomiopatia
  • Hipertensão pulmonar sintomática.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC).
• Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos não são permitidos durante este estudo.

• Arritmia clinicamente significativa:

  • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
  • Fibrilação atrial permanente (uma fibrilação), definida como uma fibrilação contínua por >= 6 meses,
  • Uma fibrilação persistente, definida como uma fibrilação sustentada com duração > 7 dias e/ou requerendo cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
  • Fib de grau 3 definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação, e
  • Pacientes com fib paroxística ou fib < grau 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável.
• Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mmHg, pressão arterial diastólica > 95 mmHg).
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais.
• Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.