TAK-243 в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом или рефрактерным миелодиспластическим синдромом или хроническим миеломоноцитарным лейкозом

Критерии включения:

• Диагноз ОМЛ, МДС или ХММЛ, согласно обзору местных лабораторий, классифицированный по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. (Arber et al., 2016) (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза [ОПЛ] или ОМЛ с t[15 ;17] [q22;q12] цитогенетическая аномалия).
• Одновременное лечение полипептидом, транспортирующим органические анионы (OATP), и ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или сильными индукторами/ингибиторами цитохрома P450 (CYP)3A4/5 не допускается; лечение этими агентами должно быть прекращено по крайней мере за 14 дней до введения дозы MLN7243 (TAK-243).
• Отсутствие в анамнезе аллергии/непереносимости MLN7243 (TAK-243) или любого другого компонента в его составе.

• Пациенты должны оправиться от последствий любой предшествующей системной терапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства:

  • Пациенты не должны были получать другую исследуемую терапию в течение 2 недель.
  • Пациенты не должны были получать стандартную химиотерапию в течение 1 недели после введения исследуемого препарата; допускается введение гидроксимочевины (для контроля числа лейкоцитов).
• Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании MLN7243 (TAK-243) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (по Карновскому >= 60%).
• Гемоглобин > 8 г/дл. Пациенты могут быть перелиты для достижения этого значения. Допускается повышенный непрямой билирубин вследствие посттрансфузионного гемолиза.
• Билирубин сыворотки = < 2 × установленный верхний предел нормы (ВГН).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 × институциональная ВГН.
• Креатинин сыворотки < 176 мкмоль/л (2 мг/дл) ИЛИ
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
• Подтвержденная нормальная сердечная функция (>= 55%) с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA).

• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Поддерживается на современных терапевтических схемах с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP.
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Отсутствие других злокачественных новообразований, требующих активной терапии.
• Отсутствие какого-либо сопутствующего заболевания, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента, помешать участию в исследовании или интерпретировать результаты исследования.
• Отсутствие хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантации; не требует продолжения лечения системными иммунодепрессантами.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Находятся в постменопаузе (возрастная аменорея >= 12 месяцев подряд или уровень фолликулостимулирующего гормона > 40 мМЕ/мл) в течение как минимум 1 года до скринингового визита, ИЛИ
  • Хирургически стерильны (т. е. перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию), ИЛИ

Если они детородного возраста:

• Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе) или

• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:
• Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или

• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • Воздействие MLN7243 (TAK-243) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы убиквитин-активирующего фермента обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участие в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MLN7243 (TAK-243).
  • Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на центральную нервную систему (ЦНС), что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]. ] сканирование) в течение периода проверки. Пациент должен принимать стабильные дозы стероидов и принимать противосудорожные препараты, не вызывающие межлекарственных взаимодействий. Пациенты с заболеванием ЦНС (лейкемией) в анамнезе на момент постановки диагноза, у которых нет текущих симптомов со стороны ЦНС, также будут иметь право на участие. Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг или симптоматическим лейкозом ЦНС не будут иметь права.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии и соблюдать все требования участия в исследовании (включая все процедуры исследования) до любых процедур скрининга.
  • Пациенты должны иметь минимальную ожидаемую продолжительность жизни 1 месяц.
  • КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ ОТНОШЕНИЮ ОТНОСИТЕЛЬНО ОТМЫВАНИЯ:
• Рефрактерность по крайней мере к одной попытке индукции ремиссии (включая, помимо прочего, «7+3», идарубицин, флударабин, высокие дозы цитарабина и филграстима [Ida-FLAG] и митоксантрон, этопозид и высокие дозы цитарабина [NOVE - HiDAC]). ИЛИ
• Рецидив ОМЛ после хотя бы одного режима индукции. За индукционной терапией может следовать соответствующая консолидирующая терапия и/или аллогенная трансплантация стволовых клеток, которая может включать интратекальную химиотерапию по показаниям. ИЛИ

• Пациенты (в том числе недавно диагностированные), которые не считаются кандидатами на агрессивные схемы индукционной или реиндукционной химиотерапии.

  • КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ СПЕЦИФИЧНЫМ ОМЛ: Отсутствие активного лейкоза ЦНС (подходят пациенты с предшествующим лейкозом ЦНС, имеющие отрицательный результат цитологического исследования ЦНС и получающие периодическую профилактическую интратекальную химиотерапию).
  • КОНКРЕТНЫЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ МДС: пациенты с МДС промежуточного или высокого риска по Международной системе прогностической оценки (IPSS), которые не поддаются лечению с помощью терапии HMA на момент включения, определяемые как:
• переход к ОМЛ.
• отсутствие ответа на терапию HMA.
• рецидив или прогрессирование МДС после первоначального ответа на терапию НМА.

• непереносимость ГМА.

  • КОНКРЕТНЫЕ КРИТЕРИИ CMML: Пациенты с CMML промежуточного-2 или высокого риска IPSS, которые не поддаются лечению с помощью терапии HMA на момент включения, определяемые как:
• переход к ОМЛ.
• отсутствие ответа на терапию HMA.
• рецидив или прогрессирование CMML после первоначального ответа на терапию HMA.
• непереносимость ГМА.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени).
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• История аллергических реакций, приписываемых соединениям с аналогичным химическим или биологическим составом MLN7243 (TAK-243).
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются, поскольку CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома P450, вносящим вклад в метаболизм MLN7243 (TAK-243). Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные и кормящие/кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку MLN7243 (TAK-243) является агентом, ингибирующим ЭМА, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом, и существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечение матери MLN7243 (TAK-243). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до зачисления и не должны кормить грудью/кормить грудью. Грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN7243 (TAK-243).
• Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, такое как тяжелая пневмония, менингит или септицемия.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата или плановая операция в течение периода исследования.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись резекции.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови.
• Известный цирроз печени или ранее существовавшая тяжелая печеночная недостаточность.

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]);
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как (острый коронарный синдром [ОКС]), ИМ и/или реваскуляризация более чем за 6 месяцев до скрининга и у которых не было сердечных симптомов, могут зарегистрироваться);
  • кардиомиопатия
  • Симптоматическая легочная гипертензия.
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС).
• Лечение клинически значимыми индукторами метаболических ферментов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Клинически значимые индукторы метаболических ферментов не допускаются в этом исследовании.

• Клинически значимая аритмия:

  • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes,
  • Постоянная фибрилляция предсердий (фибрилляция), определяемая как непрерывная фибрилляция в течение >= 6 месяцев,
  • Стойкая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция, продолжающаяся > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга,
  • 3 степень - фибрилляция, определяемая как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции, и
  • Пациенты с пароксизмальной формой аритмии или фибрилляцией менее 3 степени в течение периода не менее 6 месяцев допускаются к включению в исследование при условии, что их частота контролируется на стабильном режиме.
• Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс, рассчитанный в соответствии с установленными рекомендациями.
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.
• Пациентки женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намерены стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).