TAK-243 ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi eller refraktær myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av AML, MDS eller CMML, i henhold til lokal laboratoriegjennomgang, klassifisert etter 2016 Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier (Arber et al., 2016) (med unntak av akutt promyelocytisk leukemi [APL] eller AML med en t[15] ;17] [q22;q12] cytogenetisk abnormitet).
• Samtidig behandling med organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) og brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmere eller sterke induktorer/hemmere av cytokrom P450 (CYP)3A4/5 er ikke tillatt; behandling med disse midlene må avbrytes minst 14 dager før MLN7243 (TAK-243) dosering.
• Ingen historie med allergi mot/intoleranse for MLN7243 (TAK-243) eller noen annen komponent i formuleringen.

• Pasienter må ha kommet seg etter effekten av tidligere systemisk terapi, strålebehandling eller kirurgi:

  • Pasienter skal ikke ha fått annen undersøkelsesbehandling innen 2 uker.
  • Pasienter skal ikke ha fått standard kjemoterapi innen 1 uke etter administrering av studiemedikamentet; Administrering av hydroksyurea (for kontroll av leukocytttelling) er tillatt.
• Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av MLN7243 (TAK-243) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Hemoglobin > 8 g/dL. Pasienter kan få transfusert for å oppnå denne verdien. Forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt.
• Serumbilirubin =< 2 × institusjonell øvre normalgrense (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 × institusjonell ULN.
• Serumkreatinin < 176 mcmol/L (2 mg/dL) ELLER
• Kreatininclearance > 50 ml/min basert på Cockcroft-Gault-ligningen.
• Dokumentert normal hjertefunksjon (>= 55 %) ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning.

• Kjente humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Fravær av annen malignitet som krever aktiv terapi.
• Fravær av noen komorbid tilstand som, etter utforskerens oppfatning, kan kompromittere pasientens sikkerhet, kan forstyrre deltakelse i forsøket eller kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene.
• Fravær av kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) etter allogen transplantasjon; krever ikke fortsatt behandling med systemiske immunsuppressive midler.

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale (aldersrelatert amenoré >= 12 måneder på rad eller follikkelstimulerende hormon > 40 mIU/ml), i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile (dvs. som hadde gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

Hvis de er i fertil alder:

• Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller

• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:
• Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller

• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • Effekten av MLN7243 (TAK-243) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi ubiquitin-aktiverende enzymhemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i løpet av varigheten av studiedeltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av MLN7243 (TAK-243).
  • Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom det ikke er tegn på progresjon i minst 4 uker etter behandling rettet mot sentralnervesystemet (CNS), som fastslås ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT] ] skanning) i løpet av screeningsperioden. Pasienten bør ha stabile steroiddoser og bør ta anti-anfallsmedisiner som ikke forårsaker legemiddelinteraksjoner. Pasienter med en historie med CNS-sykdom (leukemi) ved diagnose som ikke har nåværende CNS-symptomer vil også være kvalifisert. Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser eller symptomatisk CNS-leukemi vil ikke være kvalifisert.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og overholde alle krav til studiedeltakelse (inkludert alle studieprosedyrer) før eventuelle screeningprosedyrer.
  • Pasienter bør ha en forventet levealder på minimum 1 måned.
  • AML-SPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER:
• Refraktær mot minst ett forsøk på remisjonsinduksjon (inkludert, men ikke begrenset til, "7+3", idarubicin, fludarabin, høydose cytarabin og filgrastim [Ida-FLAG] og mitoksantron, etoposid og høydose cytarabin [NOVE -HiDAC]). ELLER
• AML tilbakefall etter minst ett induksjonsregime. Induksjonsterapi kan følges av passende konsolideringsterapi og/eller allogen stamcelletransplantasjon og kan inkludere intratekal kjemoterapi som angitt. ELLER

• Pasienter (inkludert de som nylig er diagnostisert) som ikke anses som kandidater for aggressiv induksjon eller reinduksjon av kjemoterapi.

  • AML-SPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER: Fravær av aktiv CNS-leukemi (pasienter med tidligere CNS-leukemi som har negativ CNS-cytologi og som får periodisk profylaktisk intratekal kjemoterapi er kvalifisert).
  • MDS-SPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER: Pasienter med International Prognostic Scoring System (IPSS) middels-2 eller høyrisiko MDS som er refraktær for behandling med HMA-terapi på tidspunktet for registrering, definert som:
• progresjon til AML.
• manglende respons på HMA-terapi.
• tilbakefall eller progresjon av MDS etter initial respons på HMA-behandling.

• intoleranse mot HMA.

  • CMML-SPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER: Pasienter med IPSS intermediate-2 eller høyrisiko CMML som er refraktær for behandling med HMA-terapi på tidspunktet for registrering, definert som:
• progresjon til AML.
• manglende respons på HMA-terapi.
• tilbakefall eller progresjon av CMML etter initial respons på HMA-behandling.
• intoleranse mot HMA.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1).
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN7243 (TAK-243).
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifiserte, da CYP3A4 er det viktigste cytokrom P450-isozymet som bidrar til metabolismen av MLN7243 (TAK-243). Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide og ammende/ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MLN7243 (TAK-243) er et UAE-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter, og det er en ukjent men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med MLN7243 (TAK-243). Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding og bør ikke være ammende/ammende. Amming bør avbrytes dersom mor behandles med MLN7243 (TAK-243).
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi.
• Større kirurgi innen 14 dager før den første dosen av et studiemedisin eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon.
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon.

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som (akutt koronarsyndrom [ACS]), MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registrere);
  • Kardiomyopati
  • Symptomatisk pulmonal hypertensjon.
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer er ikke tillatt under denne studien.

• Klinisk signifikant arytmi:

  • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
  • Permanent atrieflimmer (en fib), definert som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
  • Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
  • Grad 3 en fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker) eller ablasjon, og
  • Pasienter med paroksysmal fib eller < grad 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at frekvensen kontrolleres på et stabilt regime.
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk >180 mmHg, diastolisk blodtrykk > 95 mmHg).
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose.
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er).