TAK-243 治疗复发或难治性急性髓性白血病或难治性骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病患者

纳入标准：

• 根据当地实验室审查，根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 标准（Arber 等人，2016 年）分类的 AML、MDS 或 CMML 的诊断（急性早幼粒细胞白血病 [APL] 或具有 t[15 的 AML 除外） ;17] [q22;q12] 细胞遗传学异常）。
• 不允许同时使用有机阴离子转运多肽 (OATP) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂或细胞色素 P450 (CYP)3A4/5 的强诱导剂/抑制剂；必须在 MLN7243 (TAK-243) 给药前至少 14 天停止使用这些药物进行治疗。
• 没有对 MLN7243 (TAK-243) 或其配方中的任何其他成分过敏/不耐受的历史。

• 患者必须已经从任何先前的全身治疗、放疗或手术的影响中恢复：

  • 患者不应在 2 周内接受其他研究性治疗。
  • 患者在服用研究药物后 1 周内不应接受标准化疗；允许使用羟基脲（用于白细胞计数控制）。
• 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 MLN7243 (TAK-243) 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)。
• 血红蛋白 > 8 克/分升。 患者可能会输血以达到该值。 输血后溶血导致的间接胆红素升高是允许的。
• 血清胆红素 =< 2 × 机构正常上限 (ULN)。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 × 机构 ULN。
• 血清肌酐 < 176 mcmol/L (2 mg/dL) 或
• 根据 Cockcroft-Gault 方程，肌酐清除率 > 50 mL/min。
• 通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描记录的正常心脏功能 (>= 55%)。

• 符合以下标准的已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者将被视为符合条件：

  • CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3
  • 检测不到病毒载量
  • 使用非 CYP 相互作用药物维持现代治疗方案
  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 没有其他需要积极治疗的恶性肿瘤。
• 不存在研究者认为可能危及患者安全、可能干扰参与试验或可能干扰试验结果解释的任何合并症。
• 同种异体移植后无慢性移植物抗宿主病 (GVHD)；不需要继续使用全身免疫抑制剂治疗。

• 女性患者：

  • 绝经后（与年龄相关的闭经 >= 连续 12 个月或促卵泡激素 > 40 mIU/mL），至少在筛查访视前 1 年，或
  • 手术无菌（即接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术），或

如果他们有生育能力：

• 同意同时实施 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）避孕方法，从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月（不应使用女用和男用避孕套一起），或

• 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

  • 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：
• 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（不应同时使用女用和男用避孕套），或

• 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲 [例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法] 戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。）

  • MLN7243 (TAK-243) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知泛素激活酶抑制剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）学习参与。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 MLN7243 (TAK-243) 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
  • 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会学或地理条件；在试验注册之前，应与患者讨论这些情况。 如果通过临床检查和脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 确定，在中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后至少 4 周内没有进展的证据，接受过治疗的脑转移患者符合条件] 扫描）在放映期间。 患者应服用稳定的类固醇剂量，并应服用不会引起药物相互作用的抗癫痫药物。 诊断时有中枢神经系统疾病（白血病）病史但目前没有中枢神经系统症状的患者也符合条件。 患有新的或进行性脑转移或有症状的 CNS 白血病的患者将不符合资格。
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书，并在任何筛选程序之前遵守参与研究的所有要求（包括所有研究程序）。
  • 患者的预期寿命至少应为 1 个月。
  • 特定于反洗钱的资格标准：
• 对至少一种缓解诱导尝试无效（包括但不限于“7+3”、伊达比星、氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷和非格司亭 [Ida-FLAG] 以及米托蒽醌、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷 [NOVE -HiDAC]). 或者
• AML 在至少一种诱导方案后复发。 诱导治疗后可以进行适当的巩固治疗和/或同种异体干细胞移植，并且可能包括必要时的鞘内化疗。 或者

• 不被视为积极诱导或再诱导化疗方案候选者的患者（包括新诊断的患者）。

  • AML 特异性资格标准：没有活动性 CNS 白血病（既往 CNS 白血病且 CNS 细胞学阴性且接受定期预防性鞘内化疗的患者符合资格）。
  • MDS-特定资格标准：具有国际预后评分系统 (IPSS) 中级 2 或高风险 MDS 且在入组时对 HMA 疗法难以治疗的患者，定义为：
• 进展为 AML。
• 对 HMA 治疗无反应。
• 对 HMA 治疗有初始反应后 MDS 的复发或进展。

• 对 HMA 不耐受。

  • CMML 特定资格标准：IPSS 中级 2 级或高风险 CMML 患者在入组时对 HMA 疗法难以治疗，定义为：
• 进展为 AML。
• 对 HMA 治疗无反应。
• 对 HMA 治疗有初始反应后 CMML 的复发或进展。
• 对 HMA 不耐受。

排除标准：

• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级）。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 归因于与 MLN7243 (TAK-243) 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合条件，因为 CYP3A4 是促进 MLN7243 (TAK-243) 代谢的主要细胞色素 P450 同工酶。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇和哺乳期/哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为 MLN7243 (TAK-243) 是一种 UAE 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用，并且哺乳期婴儿继发于用 MLN7243 (TAK-243) 治疗母亲。 有生育能力的女性必须在入组前 7 天内进行血清妊娠试验阴性，并且不应处于哺乳期/哺乳期。 如果母亲接受 MLN7243 (TAK-243) 治疗，则应停止母乳喂养。
• 活动性不受控制的感染或严重的传染病，如严重的肺炎、脑膜炎或败血症。
• 任何研究药物首次给药前 14 天内的大手术或研究期间的预定手术。
• 在随机分组前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或之前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了切除术，则不排除在外。
• 与癌症无关的危及生命的疾病。
• 患有无法控制的凝血病或出血性疾病的患者。
• 已知的肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害。

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 不稳定型心绞痛；
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）；
  • 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI)（患有缺血性心脏病如急性冠脉综合征 [ACS]、MI 和/或血运重建超过 6 个月且无心脏症状的患者可能注册）;
  • 心肌病
  • 症状性肺动脉高压。
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 受累。
• 在研究药物首次给药前 14 天内使用具有临床意义的代谢酶诱导剂进行治疗。 本研究不允许使用具有临床意义的代谢酶诱导剂。

• 有临床意义的心律失常：

  • 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
  • 永久性心房颤动 (a fib)，定义为连续心房颤动 >= 6 个月，
  • 持续性纤维性颤动，定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或需要在筛选前 4 周内复律，
  • 3 级纤维性纤维颤动定义为有症状且医学上不能完全控制，或用装置（例如起搏器）或消融控制，以及
  • 阵发性纤维性纤维性颤动或 < 3 级纤维性纤维性纤维颤动至少 6 个月的患者允许入组，前提是他们的心率控制在稳定的治疗方案中。
• 不受控制的高血压（即收缩压 >180 mmHg，舒张压 > 95 mmHg）。
• 延长的频率校正 QT (QTc) 间隔 >= 500 毫秒，根据机构指南计算。
• 已知中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献卵子 (ova) 的女性患者。
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月捐献精子的男性患者。