再発または難治性の急性骨髄性白血病または難治性骨髄異形成症候群または慢性骨髄単球性白血病の患者の治療におけるTAK-243

包含基準:

• 2016 年世界保健機関 (WHO) 基準 (Arber et al., 2016) (急性前骨髄球性白血病 [APL] または t[15 ;17] [q22;q12] 細胞遺伝学的異常)。
• 有機陰イオン輸送ポリペプチド (OATP) および乳癌耐性タンパク質 (BCRP) 阻害剤またはシトクロム P450 (CYP)3A4/5 の強力な誘導剤/阻害剤による併用治療は許可されていません。これらの薬剤による治療は、MLN7243 (TAK-243) 投与の少なくとも 14 日前に中止する必要があります。
• MLN7243（TAK-243）またはその製剤中の他の成分に対するアレルギー/不耐性の病歴はありません。

• 患者は、以前の全身療法、放射線療法、または手術の影響から回復している必要があります。

  • 患者は2週間以内に他の治験治療を受けるべきではありません。
  • 患者は、治験薬の投与から 1 週間以内に標準的な化学療法を受けるべきではありません。ヒドロキシ尿素の投与（白血球数コントロール用）は許可されています。
• 18 歳未満の患者における MLN7243 (TAK-243) の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)。
• ヘモグロビン > 8 g/dL。 患者は、この値を達成するために輸血されることがあります。 輸血後の溶血による間接ビリルビンの上昇は許容されます。
• 血清ビリルビン =< 2 × 施設の正常上限 (ULN)。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3×制度ULN。
• 血清クレアチニン < 176 mcmol/L (2 mg/dL) または
• Cockcroft-Gault式に基づくクレアチニンクリアランス> 50mL/分。
• -心エコー図またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンによる正常な心機能（> = 55％）の記録。

• 以下の基準を満たす既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、適格と見なされます。

  • CD4 数 > 350 細胞/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • 非CYP相互作用剤を利用した最新の治療レジメンを維持
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です。
• 積極的な治療を必要とする他の悪性腫瘍がないこと。
• 治験責任医師の意見では、患者の安全を損なう可能性がある、治験への参加を妨げる可能性がある、または治験結果の解釈を妨げる可能性のある併存疾患がないこと。
• 同種移植後の慢性移植片対宿主病（GVHD）の欠如。全身免疫抑制剤による継続的な治療は必要ありません。

• 以下の女性患者：

  • -閉経後（年齢関連の無月経> = 12か月連続または卵胞刺激ホルモン> 40 mIU / mL）であり、スクリーニング訪問の少なくとも1年前、または
  • -外科的に無菌である（すなわち、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた人）、または

彼らが出産の可能性がある場合：

• インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後4か月まで、非常に効果的な避妊法1つと追加の効果的な（バリア）避妊法1つを同時に実施することに同意する（女性および男性のコンドームは使用しないでください）一緒に）、または

• 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法] 離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。)

  • 男性患者、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても (すなわち、精管切除後の状態)、以下の患者:
• 治験治療期間全体および治験薬の最終投与後 4 か月間、効果的なバリア避妊を実践することに同意する（女性用と男性用のコンドームを一緒に使用してはならない）、または

• 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]禁断、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。)

  • 発育中のヒト胎児に対する MLN7243 (TAK-243) の影響は不明です。 この理由と、ユビキチン活性化酵素阻害剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前と研究期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。研究参加。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびMLN7243（TAK-243）投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
  • 心理的、家族的、社会学的または地理的条件の欠如 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。 治療を受けた脳転移を有する患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後少なくとも 4 週間進行の証拠がない場合に適格であり、臨床検査および脳画像検査（MRI）またはコンピューター断層撮影法 [CT] によって確認されます。 ] スキャン) スクリーニング期間中。 患者は安定したステロイド用量を使用し、薬物相互作用を引き起こさない抗てんかん薬を服用する必要があります。 診断時にCNS疾患（白血病）の病歴があり、現在CNS症状がない患者も対象となります。 新規または進行性の脳転移または症候性CNS白血病の患者は適格ではありません。
  • -書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する能力と、スクリーニング手順の前に研究参加のすべての要件（すべての研究手順を含む）を遵守する能力。
  • 患者の平均余命は最低でも 1 か月である必要があります。
  • AML 固有の適格基準:
• -寛解導入の少なくとも1回の試みに対する難治性（「7 + 3」、イダルビシン、フルダラビン、高用量シタラビンおよびフィルグラスチム[Ida-FLAG]、およびミトキサントロン、エトポシド、および高用量シタラビン[NOVEを含むが、これらに限定されない） -HiDAC])。 また
• -少なくとも1回の寛解導入レジメン後のAML再発。 導入療法に続いて、適切な地固め療法および/または同種幹細胞移植が行われる場合があり、必要に応じて髄腔内化学療法が含まれる場合があります。 また

• -積極的な導入または再導入化学療法レジメンの候補と見なされない患者（新たに診断された患者を含む）。

  • AML固有の適格基準：活動性CNS白血病の非存在（CNS細胞診が陰性であり、定期的な予防的髄腔内化学療法を受けるCNS白血病の既往のある患者が適格）。
  • MDS固有の適格基準：国際予後スコアリングシステム（IPSS）の中間-2または高リスクMDSの患者で、登録時にHMA療法による治療に抵抗性があり、次のように定義されています。
• AMLへの進行。
• HMA療法に反応しない。
• HMA 療法に対する初期反応後の MDS の再発または進行。

• HMAに対する不寛容。

  • CMML 固有の適格基準: 登録時に HMA 療法による治療に抵抗性の IPSS 中等度 2 または高リスク CMML の患者。次のように定義されます。
• AMLへの進行。
• HMA療法に反応しない。
• HMA 療法に対する初期反応後の CMML の再発または進行。
• HMAに対する不寛容。

除外基準:

• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、グレード1を超える残留毒性があります）。
• -他の治験薬を受けている患者。
• -MLN7243（TAK-243）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• CYP3A4 は MLN7243 (TAK-243) の代謝に寄与する主要なシトクロム P450 アイソザイムであるため、CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤である薬剤または物質を投与されている患者は不適格です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• MLN7243 (TAK-243) は UAE 阻害剤であり、催奇形性または流産作用の可能性があり、授乳中の乳児に二次的な有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、妊娠中および授乳中/授乳中の女性はこの研究から除外されます。 MLN7243（TAK-243）による母親の治療。 -出産の可能性のある女性は、登録前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、授乳中/授乳中であってはなりません。 母親が MLN7243 (TAK-243) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 重度の肺炎、髄膜炎、敗血症などの活動性の制御されていない感染症または重度の感染症。
• -治験薬の初回投与前14日以内の大手術、または治験期間中の予定された手術。
• -ランダム化前の2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、残存疾患の証拠がある。 切除を受けた場合、非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は除外されません。
• がんとは関係のない生命を脅かす病気。
• -制御されていない凝固障害または出血性疾患の患者。
• -既知の肝硬変または重度の既存の肝障害。

• -次のように定義される既知の心肺疾患：

  • 不安定狭心症;
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV);
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（MI）（（急性冠症候群[ACS]）、MI、および/または血行再建術などの虚血性心疾患を患っていた患者 スクリーニングの6か月以上前で、心臓の症状がない場合があります登録）;
  • 心筋症
  • 症候性肺高血圧症。
• -既知の中枢神経系（CNS）の関与。
• -治験薬の初回投与前14日以内の臨床的に重要な代謝酵素誘導剤による治療。 臨床的に重要な代謝酵素誘導剤は、この研究中は許可されていません。

• 臨床的に重大な不整脈:

  • 多形性心室細動またはトルサード・ド・ポアントの病歴、
  • -永続的な心房細動（フィブ）、6か月以上の継続的なフィブとして定義され、
  • -持続性フィブと定義される持続性フィブは、7日以上持続する、および/またはスクリーニング前の4週間で電気的除細動を必要とします。
  • 症状があり、医学的に完全に制御されていない、またはデバイス（ペースメーカーなど）またはアブレーションで制御されていると定義されるグレード3のフィブ、および
  • 少なくとも 6 か月間発作性 a fib またはグレード 3 a fib 未満の患者は、その率が安定したレジメンで管理されている場合、登録が許可されます。
• -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> 180 mmHg、拡張期血圧> 95 mmHg）。
• 施設のガイドラインに従って計算された延長レート補正 QT (QTc) 間隔 >= 500 ミリ秒。
• 中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症が知られています。
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者または研究薬の最後の投与を受けてから4か月後。
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後。