TAK-243 bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of refractair myelodysplastisch syndroom of chronische myelomonocytische leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van AML, MDS of CMML, volgens lokale laboratoriumbeoordeling, geclassificeerd volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016 (Arber et al., 2016) (met uitzondering van acute promyelocytaire leukemie [APL] of AML met een t[15 ;17] [q22;q12] cytogenetische afwijking).
• Gelijktijdige behandeling met organisch aniontransporterend polypeptide (OATP) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)-remmers of sterke inductoren/remmers van cytochroom P450 (CYP)3A4/5 is niet toegestaan; de behandeling met deze middelen moet ten minste 14 dagen vóór de toediening van MLN7243 (TAK-243) worden gestaakt.
• Geen voorgeschiedenis van allergie voor/intolerantie voor MLN7243 (TAK-243) of enig ander bestanddeel in de formulering.

• Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een eerdere systemische therapie, radiotherapie of operatie:

  • Patiënten mogen binnen 2 weken geen andere onderzoekstherapie hebben gekregen.
  • Patiënten mogen geen standaardchemotherapie hebben gekregen binnen 1 week na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; toediening van hydroxyurea (voor controle van het aantal leukocyten) is toegestaan.
• Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van MLN7243 (TAK-243) bij patiënten < 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobine > 8 g/dL. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken. Verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan.
• Serumbilirubine =< 2 × institutionele bovengrens van normaal (ULN).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 × institutionele ULN.
• Serumcreatinine < 176 mcmol/L (2 mg/dL) OF
• Creatinineklaring > 50 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Gedocumenteerde normale hartfunctie (>= 55%) door echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA) scan.

• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen
  • Geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de virale last van HBV ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Afwezigheid van andere maligniteiten die actieve therapie vereisen.
• Afwezigheid van een comorbide aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen, deelname aan het onderzoek kan belemmeren of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Afwezigheid van chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) na allogene transplantatie; vereist geen voortgezette behandeling met systemische immunosuppressiva.

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal bent (leeftijdsgebonden amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden of follikelstimulerend hormoon > 40 mIE/ml), gedurende ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, OF
  • chirurgisch steriel zijn (d.w.z. die een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan), OF

Als ze zwanger kunnen worden:

• Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), of

• Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

  • Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:
• Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of

• Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

  • De effecten van MLN7243 (TAK-243) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat ubiquitine-activerende enzymremmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van de studie. deelname aan de studie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van MLN7243 (TAK-243).
  • Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie gedurende ten minste 4 weken na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte behandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging [MRI] of computertomografie [CT). ] scan) tijdens de screeningperiode. De patiënt moet stabiele doses steroïden gebruiken en een anti-epilepticum gebruiken dat geen interacties tussen geneesmiddelen veroorzaakt. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte (leukemie) bij diagnose en die momenteel geen CZS-symptomen hebben, komen ook in aanmerking. Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen of symptomatische CZS-leukemie komen niet in aanmerking.
  • Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen en te voldoen aan alle vereisten voor deelname aan het onderzoek (inclusief alle onderzoeksprocedures) voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
  • Patiënten moeten een minimale levensverwachting van 1 maand hebben.
  • AML-SPECIFIEKE GESCHIKTHEIDSCRITERIA:
• Ongevoelig voor ten minste één poging tot remissie-inductie (inclusief, maar niet beperkt tot, "7+3", idarubicine, fludarabine, hoge dosis cytarabine en filgrastim [Ida-FLAG] en mitoxantron, etoposide en hoge dosis cytarabine [NOVE -HiDAC]). OF
• AML-terugval na ten minste één inductieregime. Inductietherapie kan worden gevolgd door geschikte consolidatietherapie en/of allogene stamceltransplantatie en kan, indien geïndiceerd, intrathecale chemotherapie omvatten. OF

• Patiënten (inclusief degenen die pas gediagnosticeerd zijn) die niet worden beschouwd als kandidaten voor agressieve inductie- of herinductiechemotherapieregimes.

  • AML-SPECIFIEKE TOELATINGSCRITERIA: Afwezigheid van actieve CZS-leukemie (patiënten met eerdere CZS-leukemie die een negatieve CZS-cytologie hebben en die periodiek profylactische intrathecale chemotherapie ondergaan, komen in aanmerking).
  • MDS-SPECIFIEKE INSCHRIJVINGSCRITERIA: Patiënten met International Prognostic Scoring System (IPSS) intermediate-2 of MDS met hoog risico die refractair zijn voor behandeling met HMA-therapie op het moment van inschrijving, gedefinieerd als:
• doorstroom naar AML.
• niet reageren op HMA-therapie.
• herhaling of progressie van MDS na initiële respons op HMA-therapie.

• intolerantie voor HMA's.

  • CMML-SPECIFIEKE TOELATINGSCRITERIA: Patiënten met IPSS intermediair-2 of CMML met hoog risico die op het moment van inschrijving ongevoelig zijn voor behandeling met HMA-therapie, gedefinieerd als:
• doorstroom naar AML.
• niet reageren op HMA-therapie.
• herhaling of progressie van CMML na initiële respons op HMA-therapie.
• intolerantie voor HMA's.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben).
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN7243 (TAK-243).
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking, aangezien CYP3A4 het belangrijkste cytochroom P450-isozym is dat bijdraagt ​​aan het metabolisme van MLN7243 (TAK-243). Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere en zogende/borstvoedende vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat MLN7243 (TAK-243) een VAE-remmend middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten en er is een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan behandeling van de moeder met MLN7243 (TAK-243). Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben en mogen geen borstvoeding geven/borstvoeding geven. Borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN7243 (TAK-243).
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging.
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een studiegeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de studieperiode.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV);
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten die meer dan 6 maanden voor de screening een ischemische hartaandoening hadden, zoals een (acuut coronair syndroom [ACS]), MI en/of revascularisatie en die geen hartsymptomen hebben, kunnen inschrijven);
  • Cardiomyopathie
  • Symptomatische pulmonale hypertensie.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Klinisch significante metabolische enzyminductoren zijn tijdens deze studie niet toegestaan.

• Klinisch significante aritmie:

  • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
  • Permanent atriumfibrilleren (een fib), gedefinieerd als continu atriumfibrilleren gedurende >= 6 maanden,
  • Aanhoudende fib, gedefinieerd als een aanhoudende fib die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken voorafgaand aan de screening,
  • Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle, of onder controle met een apparaat (bijv. Pacemaker) of ablatie, en
  • Patiënten met paroxysmale afib of <graad 3 afib gedurende een periode van ten minste 6 maanden mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden met een stabiel regime.
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk >180 mmHg, diastolische bloeddruk >95 mmHg).
• Verlengd frequentiegecorrigeerd QT-interval (QTc) >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling.
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose.
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).