TAK-243 nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o sindrome mielodisplastica refrattaria o leucemia mielomonocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di AML, MDS o CMML, secondo la revisione del laboratorio locale, classificata dai criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016 (Arber et al., 2016) (ad eccezione della leucemia promielocitica acuta [APL] o AML con t[15 ;17] [q22;q12] anomalia citogenetica).
• Il trattamento concomitante con inibitori del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) o forti induttori/inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4/5 non è consentito; il trattamento con questi agenti deve essere interrotto almeno 14 giorni prima della somministrazione di MLN7243 (TAK-243).
• Nessuna storia di allergia/intolleranza a MLN7243 (TAK-243) o qualsiasi altro componente nella sua formulazione.

• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi precedente terapia sistemica, radioterapia o intervento chirurgico:

  • I pazienti non dovrebbero aver ricevuto altra terapia sperimentale entro 2 settimane.
  • I pazienti non devono aver ricevuto la chemioterapia standard entro 1 settimana dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio; è consentita la somministrazione di idrossiurea (per il controllo della conta dei leucociti).
• Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di MLN7243 (TAK-243) in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Emoglobina > 8 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore. È consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale.
• Bilirubina sierica = < 2 × limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 × ULN istituzionale.
• Creatinina sierica < 176 mcmol/L (2 mg/dL) OPPURE
• Clearance della creatinina > 50 ml/min in base all'equazione di Cockcroft-Gault.
• Funzione cardiaca normale documentata (>= 55%) mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP
  • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• Assenza di altri tumori maligni che richiedano una terapia attiva.
• Assenza di qualsiasi condizione di comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Assenza di malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) a seguito di trapianto allogenico; non richiede un trattamento continuato con agenti immunosoppressori sistemici.

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa (amenorrea legata all'età >= 12 mesi consecutivi o ormone follicolo-stimolante > 40 mIU/mL), da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili (cioè sottoposti a isterectomia o ovariectomia bilaterale), OPPURE

Se sono in età fertile:

• Accetta di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o

• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:
• Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), o

• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Gli effetti di MLN7243 (TAK-243) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'enzima attivante l'ubiquitina sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MLN7243 (TAK-243).
  • Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al sistema nervoso centrale (SNC), come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [CT ] scansione) durante il periodo di screening. Il paziente deve assumere dosi stabili di steroidi e deve assumere un farmaco antiepilettico che non causi interazioni farmacologiche. Sarebbero ammissibili anche i pazienti con una storia di malattia del SNC (leucemia) alla diagnosi che non presentano sintomi attuali del SNC. I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive o leucemia sintomatica del SNC non saranno ammissibili.
  • Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto e rispettare tutti i requisiti di partecipazione allo studio (comprese tutte le procedure di studio) prima di qualsiasi procedura di screening.
  • I pazienti devono avere un'aspettativa di vita minima di 1 mese.
  • CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI AML:
• Refrattarietà ad almeno un tentativo di induzione della remissione (inclusi, ma non limitati a, "7+3", idarubicina, fludarabina, citarabina ad alte dosi e filgrastim [Ida-FLAG] e mitoxantrone, etoposide e citarabina ad alte dosi [NOVE -HiDAC]). O
• Recidiva di AML dopo almeno un regime di induzione. La terapia di induzione può essere seguita da un'appropriata terapia di consolidamento e/o trapianto allogenico di cellule staminali e può includere la chemioterapia intratecale come indicato. O

• Pazienti (compresi quelli di nuova diagnosi) che non sono considerati candidati per regimi chemioterapici di induzione o reinduzione aggressivi.

  • CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI PER LMA: Assenza di leucemia del SNC attiva (sono ammissibili i pazienti con precedente leucemia del SNC con citologia del SNC negativa e che ricevono chemioterapia intratecale profilattica periodica).
  • CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI PER MDS: Pazienti con MDS a rischio intermedio-2 o ad alto rischio IPSS (International Prognostic Scoring System) refrattari al trattamento con terapia HMA al momento dell'arruolamento, definiti come:
• progressione verso l'AML.
• mancata risposta alla terapia HMA.
• recidiva o progressione di MDS dopo la risposta iniziale alla terapia HMA.

• intolleranza agli HMA.

  • CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI PER CMML: Pazienti con CMML IPSS intermedio-2 o ad alto rischio refrattario al trattamento con terapia HMA al momento dell'arruolamento, definiti come:
• progressione verso l'AML.
• mancata risposta alla terapia HMA.
• recidiva o progressione di CMML dopo la risposta iniziale alla terapia con HMA.
• intolleranza agli HMA.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1).
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN7243 (TAK-243).
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei, poiché il CYP3A4 è il principale isoenzima del citocromo P450 che contribuisce al metabolismo di MLN7243 (TAK-243). Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza e in allattamento/allattamento sono escluse da questo studio perché MLN7243 (TAK-243) è un agente inibitore degli Emirati Arabi Uniti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi e vi è un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari a trattamento della madre con MLN7243 (TAK-243). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e non devono essere in allattamento/allattamento al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN7243 (TAK-243).
• Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite o setticemia.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sottoposti a resezione.
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
• Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima della prima dose (pazienti con cardiopatia ischemica come (sindrome coronarica acuta [ACS]), IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci possono iscriversi);
  • Cardiomiopatia
  • Ipertensione polmonare sintomatica.
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Durante questo studio non sono ammessi induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi.

• Aritmia clinicamente significativa:

  • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta,
  • Fibrillazione atriale permanente (una fibrillazione), definita come una fibrillazione atriale continua per >= 6 mesi,
  • Fib persistente, definita come fibrillazione sostenuta che dura > 7 giorni e/o richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
  • Grado 3 una fibrillazione definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con dispositivo (ad esempio, pacemaker) o ablazione, e
  • I pazienti con fibrillazione atriale parossistica o <grado 3 per un periodo di almeno 6 mesi possono arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile.
• Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg).
• Intervallo QT (QTc) con correzione della frequenza prolungata >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali.
• Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note.
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.