TAK-243 kiújult vagy refrakter akut myeloid leukémiában vagy refrakter myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myelomonocytás leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az AML, MDS vagy CMML diagnózisa a helyi laboratóriumi áttekintés szerint, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os kritériumai szerint osztályozva (Arber et al., 2016) (kivéve az akut promielocitás leukémia [APL] vagy AML t[15] ;17] [q22;q12] citogenetikai rendellenesség).
• Szerves aniont szállító polipeptid (OATP) és emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) gátlókkal vagy erős citokróm P450 (CYP)3A4/5 induktorokkal/inhibitorokkal történő egyidejű kezelés nem megengedett; az ezekkel a szerekkel végzett kezelést az MLN7243 (TAK-243) adagolása előtt legalább 14 nappal meg kell szakítani.
• Nem fordult elő allergia/intolerancia az MLN7243-ra (TAK-243) vagy a készítmény bármely más összetevőjére.

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely korábbi szisztémás terápia, sugárterápia vagy műtét hatásaiból:

  • A betegek 2 héten belül nem kaphatnak más vizsgálati terápiát.
  • A betegek nem kaphattak standard kemoterápiát a vizsgálati gyógyszer beadását követő 1 héten belül; hidroxi-karbamid adása (leukocitaszám szabályozására) megengedett.
• Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az MLN7243 (TAK-243) 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobin > 8 g/dl. A betegek transzfúziót kaphatnak ennek az értéknek az eléréséhez. A transzfúzió utáni hemolízis következtében megemelkedett indirekt bilirubin megengedett.
• Szérum bilirubin =< 2 × a normál intézményi felső határa (ULN).
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 3 × intézményi ULN.
• Szérum kreatinin < 176 mcmol/L (2 mg/dL) VAGY
• Kreatinin-clearance > 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján.
• Dokumentált normális szívműködés (>= 55%) echokardiogrammal vagy többkapu-felvétellel (MUGA) végzett vizsgálattal.

• Azok az ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek, akik megfelelnek a következő kritériumoknak, alkalmasnak minősülnek:

  • CD4-szám > 350 sejt/mm^3
  • Nem észlelhető vírusterhelés
  • Korszerű, nem-CYP-interaktív szereket alkalmazó terápiás sémák szerint
  • A kórelőzményben nem fordult elő szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)-t meghatározó opportunista fertőzés
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek nem kell kimutathatónak lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
• Egyéb, aktív terápiát igénylő rosszindulatú daganatok hiánya.
• Minden olyan társbetegség hiánya, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát, megzavarhatja a vizsgálatban való részvételt vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• A krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) hiánya allogén transzplantációt követően; nem igényel folyamatos szisztémás immunszuppresszív kezelést.

• Női betegek, akik:

  • posztmenopauzás (életkorral összefüggő amenorrhoea >= 12 egymást követő hónap vagy tüszőstimuláló hormon > 40 mIU/ml), legalább 1 évvel a szűrővizsgálat előtt, VAGY
  • műtétileg sterilek (azaz méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), VAGY

Ha fogamzóképes korúak:

• Fogadja el, hogy egyidejűleg 1 rendkívül hatékony módszert és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig (női és férfi óvszer nem használható együtt), ill

• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

  • Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot postvasectomia), akik:
• beleegyezik abba, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmaz (a női és férfi óvszer nem használható együtt), vagy

• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

  • Az MLN7243 (TAK-243) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az ubikvitint aktiváló enzimgátlókról ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt. tanulmányi részvétel. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az MLN7243 (TAK-243) beadása után 4 hónappal.
  • Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított kezelés után legalább 4 hétig nincs bizonyíték a progresszióra, amint azt klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT] igazolja) ] szkennelés) a szűrési időszakban. A betegnek stabil szteroid adagot kell szednie, és olyan görcsoldó gyógyszert kell szednie, amely nem okoz gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri betegség (leukémia) szerepel a diagnózis idején, és akiknek jelenleg nincs központi idegrendszeri tünete, szintén részt vehetnek. Azok a betegek, akiknél új vagy progresszív agyi metasztázisok vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri leukémia nem vehetők igénybe.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és be kell tartania a vizsgálatban való részvételre vonatkozó összes követelményt (beleértve az összes vizsgálati eljárást is) bármilyen szűrési eljárás előtt.
  • A betegek várható élettartamának legalább 1 hónapnak kell lennie.
  • AML-SPECIFIKUS JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:
• Rezisztencia legalább egy remisszió indukciós kísérletre (beleértve, de nem kizárólagosan a "7+3", idarubicin, fludarabin, nagy dózisú citarabin és filgrasztim [Ida-FLAG], valamint mitoxantron, etopozid és nagy dózisú citarabin [NOVE] -HiDAC]). VAGY
• Az AML visszaesése legalább egy indukciós kezelést követően. Az indukciós terápiát megfelelő konszolidációs terápia és/vagy allogén őssejt-transzplantáció követheti, és szükség szerint intratekális kemoterápiát is tartalmazhat. VAGY

• Betegek (beleértve az újonnan diagnosztizáltakat is), akiket nem tekintenek agresszív indukciós vagy reindukciós kemoterápiás kezelésre jelölteknek.

  • AML-SPECIFIKUS ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMOK: Aktív központi idegrendszeri leukémia hiánya (azok a betegek, akik korábban központi idegrendszeri leukémiában szenvedtek, negatív központi idegrendszeri citológiával rendelkeznek, és időszakos profilaktikus intratekális kemoterápiát kapnak, alkalmasak).
  • MDS-SPECIFIKUS ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMOK: Azok a betegek, akiknek a Nemzetközi Prognostikai Pontozási Rendszer (IPSS) közepes 2-es vagy magas kockázatú MDS-je van, amely a felvétel időpontjában ellenáll a HMA-kezelésnek, a következőképpen definiálva:
• AML-be való progresszió.
• nem reagál a HMA-terápiára.
• az MDS kiújulása vagy progressziója a HMA-terápiára adott kezdeti választ követően.

• intolerancia a HMA-kkal szemben.

  • CMML-SPECIFIKUS ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMOK: Azok a betegek, akiknek IPSS intermediate-2 vagy magas kockázatú CMML-je van, amely a felvétel időpontjában nem reagál a HMA-kezelésre, a következőképpen definiálva:
• AML-be való progresszió.
• nem reagál a HMA-terápiára.
• a CMML kiújulása vagy progressziója a HMA-terápiára adott kezdeti választ követően.
• intolerancia a HMA-kkal szemben.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van).
• Olyan betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Az MLN7243-hoz (TAK-243) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók, mivel a CYP3A4 a legfontosabb citokróm P450 izoenzim, amely hozzájárul az MLN7243 (TAK-243) metabolizmusához. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes és szoptató/szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MLN7243 (TAK-243) egy Egyesült Arab Emírségek-gátló szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki, és a szoptató csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata. az anya kezelése MLN7243-mal (TAK-243). A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a felvétel előtt 7 napon belül, és nem szoptathatnak/szoptathatnak. A szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MLN7243-mal (TAK-243) kezelik.
• Aktív kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés.
• Jelentős műtét bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszakban.
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a randomizációt megelőző 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha reszekción estek át.
• Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
• Nem kontrollált koagulopátiában vagy vérzési rendellenességben szenvedő betegek.
• Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás.

• Ismert kardiopulmonális betegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Instabil angina;
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály);
  • Szívinfarktus (MI) az első adag beadása előtt 6 hónapon belül (azoknál a betegeknél, akiknél ischaemiás szívbetegség, például (akut koszorúér-szindróma [ACS]), MI és/vagy revascularisatio volt több mint 6 hónappal a szűrés előtt, és akiknél nem jelentkeznek szívtünetek beiratkozás);
  • Cardiomyopathia
  • Tünetekkel járó pulmonális hipertónia.
• A központi idegrendszer (CNS) ismert érintettsége.
• Kezelés klinikailag jelentős metabolikus enziminduktorokkal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül. Klinikailag jelentős metabolikus enzim-induktorok alkalmazása nem megengedett a vizsgálat során.

• Klinikailag jelentős aritmia:

  • polimorf kamrafibrilláció vagy torsade de pointes a kórtörténetében,
  • Permanens pitvarfibrilláció (a fibrilláció), amelyet több mint 6 hónapig tartó folyamatos fibrillációként határoznak meg,
  • Perzisztens fib, amelyet úgy határoznak meg, mint 7 napnál hosszabb ideig tartó és/vagy kardioverziót igénylő fibre a szűrést megelőző 4 hétben,
  • 3. fokozat: tüneti és nem teljesen orvosilag kontrollált, vagy eszközzel (pl. pacemaker) vagy ablációval szabályozott fib, és
  • A legalább 6 hónapig tartó paroxizmális a fib-ban vagy < 3 a fib-ben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy az arányuk stabil kezelés alatt áll.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm).
• Megnyújtott frekvencia korrigált QT (QTc) intervallum >= 500 msec, az intézményi irányelvek szerint számítva.
• Közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis ismert.
• Női betegek, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során, vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.
• Férfi betegek, akik spermiumot szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagjának beadása után.