TAK-243 při léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií nebo refrakterním myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelomonocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza AML, MDS nebo CMML, podle místního laboratorního přehledu, klasifikovaná podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 (Arber et al., 2016) (s výjimkou akutní promyelocytární leukémie [APL] nebo AML s t[15] ;17] [q22;q12] cytogenetická abnormalita).
• Současná léčba polypeptidem transportujícím organické anionty (OATP) a inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) nebo silnými induktory/inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4/5 není povolena; léčba těmito látkami musí být přerušena alespoň 14 dní před podáním dávky MLN7243 (TAK-243).
• Žádná historie alergie/nesnášenlivosti MLN7243 (TAK-243) nebo jakékoli jiné složky v jeho formulaci.

• Pacienti se musí zotavit z účinků jakékoli předchozí systémové terapie, radioterapie nebo chirurgického zákroku:

  • Pacienti by neměli během 2 týdnů dostávat jinou hodnocenou terapii.
  • Pacienti by neměli dostat standardní chemoterapii do 1 týdne po podání studovaného léku; podávání hydroxymočoviny (pro kontrolu počtu leukocytů) je povoleno.
• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití MLN7243 (TAK-243) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Hemoglobin > 8 g/dl. K dosažení této hodnoty může být pacientům podána transfuze. Zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen.
• Sérový bilirubin =< 2 × ústavní horní hranice normálu (ULN).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 × institucionální ULN.
• Sérový kreatinin < 176 mcmol/L (2 mg/dl) NEBO
• Clearance kreatininu > 50 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice.
• Dokumentovaná normální srdeční funkce (>= 55 %) pomocí echokardiogramu nebo skenu s více hradlovou akvizicí (MUGA).

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Absence jiné malignity vyžadující aktivní terapii.
• Absence jakéhokoli přidruženého onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit bezpečnost pacienta, mohlo by narušit účast ve studii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
• Absence chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) po alogenní transplantaci; nevyžaduje pokračující léčbu systémovými imunosupresivy.

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální (amenorea související s věkem >= 12 po sobě jdoucích měsíců nebo folikuly stimulující hormon > 40 mIU/ml), alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní (tj. kteří podstoupili hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii), NEBO

Pokud jsou ve fertilním věku:

• Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), popř

• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:
• Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo

• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • Účinky MLN7243 (TAK-243) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory enzymu aktivujícího ubikvitin jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MLN7243 (TAK-243).
  • Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud po léčbě zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nedochází k progresi po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT ] skenování) během období prověřování. Pacient by měl být na stabilních dávkách steroidů a měl by užívat léky proti záchvatům, které nezpůsobují lékové interakce. Pacienti s anamnézou onemocnění CNS (leukémie) při diagnóze, kteří nemají žádné současné symptomy CNS, by také byli způsobilí. Pacienti s novými nebo progresivními metastázami v mozku nebo se symptomatickou leukémií CNS nebudou způsobilí.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a splnit všechny požadavky účasti ve studii (včetně všech postupů studie) před jakýmikoli screeningovými postupy.
  • Pacienti by měli mít minimální očekávanou délku života 1 měsíc.
  • KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI SPECIFICKÉ PRO AML:
• Odolnost vůči alespoň jednomu pokusu o navození remise (včetně, ale bez omezení, "7+3", idarubicinu, fludarabinu, vysokých dávek cytarabinu a filgrastimu [Ida-FLAG] a mitoxantronu, etoposidu a vysokých dávek cytarabinu [NOVE -HiDAC]). NEBO
• Recidiva AML po alespoň jednom indukčním režimu. Po indukční terapii může následovat vhodná konsolidační terapie a/nebo alogenní transplantace kmenových buněk a může zahrnovat intratekální chemoterapii, jak je indikováno. NEBO

• Pacienti (včetně těch nově diagnostikovaných), kteří nejsou považováni za kandidáty na agresivní režimy indukční nebo reindukční chemoterapie.

  • KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI SPECIFICKÉ AML: Absence aktivní leukémie CNS (vhodní jsou pacienti s předchozí leukémií CNS, kteří mají negativní cytologii CNS a kteří dostávají periodickou profylaktickou intratekální chemoterapii).
  • KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI SPECIFICKÉ MDS: Pacienti s mezinárodním prognostickým skórovacím systémem (IPSS) se středním-2 nebo vysokým rizikem MDS, kteří jsou v době zařazení refrakterní na léčbu HMA, definovanou jako:
• progrese do AML.
• selhání odpovědi na terapii HMA.
• recidiva nebo progrese MDS po počáteční odpovědi na terapii HMA.

• intolerance k HMAs.

  • KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI SPECIFICKÉ PRO CMML: Pacienti s IPSS středním-2 nebo vysokým rizikem CMML, kteří jsou v době zařazení refrakterní na léčbu HMA, definovanou jako:
• progrese do AML.
• selhání odpovědi na terapii HMA.
• recidiva nebo progrese CMML po počáteční odpovědi na terapii HMA.
• intolerance k HMAs.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1).
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN7243 (TAK-243).
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou vhodní, protože CYP3A4 je hlavní izoenzym cytochromu P450 přispívající k metabolismu MLN7243 (TAK-243). Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné a kojící/kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MLN7243 (TAK-243) je látka inhibující SAE s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků a existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku ošetření matky MLN7243 (TAK-243). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením do studie a neměly by kojit/kojit. Kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN7243 (TAK-243).
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie.
• Velká operace během 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku nebo plánovaná operace během období studie.
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení.
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je (akutní koronární syndrom [ACS]), IM a/nebo revaskularizaci více než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků, mohou zapsat);
  • Kardiomyopatie
  • Symptomatická plicní hypertenze.
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Během této studie nejsou povoleny klinicky významné induktory metabolických enzymů.

• Klinicky významná arytmie:

  • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
  • Permanentní fibrilace síní (fib), definovaná jako kontinuální fib po dobu >= 6 měsíců,
  • Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
  • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablací a
  • Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < stupeň 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců mohou být zařazeni za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu.
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mmHg, diastolický krevní tlak > 95 mmHg).
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic.
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma během této studie nebo 4 měsíce po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků).