TAK-243 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi eller refraktær myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af AML, MDS eller CMML, ifølge lokal laboratoriegennemgang, klassificeret efter 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier (Arber et al., 2016) (med undtagelse af akut promyelocytisk leukæmi [APL] eller AML med en t[15] ;17] [q22;q12] cytogenetisk abnormitet).
• Samtidig behandling med organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) og brystkræftresistensprotein (BCRP) hæmmere eller stærke inducere/hæmmere af cytochrom P450 (CYP)3A4/5 er ikke tilladt; behandling med disse midler skal seponeres mindst 14 dage før MLN7243 (TAK-243) dosering.
• Ingen historie med allergi over for/intolerance over for MLN7243 (TAK-243) eller nogen anden komponent i formuleringen.

• Patienter skal være kommet sig over virkningerne af enhver tidligere systemisk terapi, strålebehandling eller operation:

  • Patienter bør ikke have modtaget anden forsøgsbehandling inden for 2 uger.
  • Patienter bør ikke have modtaget standardkemoterapi inden for 1 uge efter administration af undersøgelseslægemidlet; Indgivelse af hydroxyurinstof (til kontrol af leukocyttal) er tilladt.
• Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​MLN7243 (TAK-243) til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hæmoglobin > 8 g/dL. Patienter kan få transfusion for at opnå denne værdi. Forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt.
• Serumbilirubin =< 2 × institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 × institutionel ULN.
• Serumkreatinin < 176 mcmol/L (2 mg/dL) ELLER
• Kreatininclearance > 50 ml/min baseret på Cockcroft-Gault-ligningen.
• Dokumenteret normal hjertefunktion (>= 55%) ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning.

• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen ikke kunne påvises ved suppressiv behandling, hvis det er indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Fravær af anden malignitet, der kræver aktiv terapi.
• Fravær af en comorbid tilstand, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed, kan forstyrre deltagelse i forsøget eller kan interferere med fortolkningen af ​​forsøgsresultater.
• Fravær af kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) efter allogen transplantation; kræver ikke fortsat behandling med systemiske immunsuppressive midler.

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale (aldersrelateret amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder eller follikelstimulerende hormon > 40 mIU/mL), i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile (dvs. som havde gennemgået hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

Hvis de er i den fødedygtige alder:

• Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), eller

• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:
• Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller

• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

  • Virkningerne af MLN7243 (TAK-243) på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi ubiquitin-aktiverende enzymhæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i varigheden af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af MLN7243 (TAK-243) administration.
  • Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter centralnervesystemet (CNS)-styret behandling, som fastslået ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] ] scanning) i screeningsperioden. Patienten bør have stabile steroiddoser og bør tage en anti-anfaldsmedicin, der ikke forårsager lægemiddel-interaktioner. Patienter med en historie med CNS-sygdom (leukæmi) ved diagnosen, som ikke har nogen aktuelle CNS-symptomer, vil også være berettigede. Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser eller symptomatisk CNS leukæmi vil ikke være berettiget.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og overholde alle krav til undersøgelsesdeltagelse (inklusive alle undersøgelsesprocedurer) forud for eventuelle screeningsprocedurer.
  • Patienter bør have en forventet levetid på minimum 1 måned.
  • AML-SPECIFIKKE BERETNINGSKRITERIER:
• Refraktær over for mindst et forsøg på remissionsinduktion (herunder, men ikke begrænset til, "7+3", idarubicin, fludarabin, højdosis cytarabin og filgrastim [Ida-FLAG] og mitoxantron, etoposid og højdosis cytarabin [NOVE] -HiDAC]). ELLER
• AML-tilbagefald efter mindst ét ​​induktionsregime. Induktionsterapi kan efterfølges af passende konsolideringsterapi og/eller allogen stamcelletransplantation og kan omfatte intratekal kemoterapi som angivet. ELLER

• Patienter (inklusive de nydiagnosticerede), som ikke anses for at være kandidater til aggressiv induktion eller reinduktion af kemoterapi.

  • AML-SPECIFIKKE UDVALGELSESKRITERIER: Fravær af aktiv CNS-leukæmi (patienter med tidligere CNS-leukæmi, som har negativ CNS-cytologi, og som modtager periodisk profylaktisk intratekal kemoterapi er berettigede).
  • MDS-SPECIFIKKE KVALIFIKATIONSKRITERIER: Patienter med International Prognostic Scoring System (IPSS) mellem-2 eller højrisiko MDS, der er refraktær over for behandling med HMA-terapi på tidspunktet for indskrivning, defineret som:
• progression til AML.
• manglende respons på HMA-behandling.
• tilbagefald eller progression af MDS efter initial respons på HMA-behandling.

• intolerance over for HMA'er.

  • CMML-SPECIFIKKE KVALIFIKATIONSKRITERIER: Patienter med IPSS intermediate-2 eller højrisiko CMML, der er refraktær over for behandling med HMA-terapi på tidspunktet for indskrivning, defineret som:
• progression til AML.
• manglende respons på HMA-behandling.
• tilbagefald eller progression af CMML efter initial respons på HMA-behandling.
• intolerance over for HMA'er.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1).
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN7243 (TAK-243).
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke egnede, da CYP3A4 er det vigtigste cytokrom P450-isozym, der bidrager til metabolismen af ​​MLN7243 (TAK-243). Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide og ammende/ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MLN7243 (TAK-243) er et UAE-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, og der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MLN7243 (TAK-243). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding og bør ikke ammende/amme. Amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med MLN7243 (TAK-243).
• Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi.
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.
• Livstruende sygdom uden relation til kræft.
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens.

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom (akut koronarsyndrom [ACS]), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan indskrive);
  • Kardiomyopati
  • Symptomatisk pulmonal hypertension.
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).
• Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt under denne undersøgelse.

• Klinisk signifikant arytmi:

  • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
  • Permanent atrieflimren (en fib), defineret som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
  • Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening,
  • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation, og
  • Patienter med paroxysmal a fib eller < grad 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres frekvens er kontrolleret på et stabilt regime.
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk >180 mmHg, diastolisk blodtryk > 95 mmHg).
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose.
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.