TAK-243 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie oder refraktärem myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myelomonozytärer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose von AML, MDS oder CMML, gemäß lokaler Laborbewertung, klassifiziert nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 (Arber et al., 2016) (mit Ausnahme von akuter Promyelozytenleukämie [APL] oder AML mit einem t[15 ;17] [q22;q12] zytogenetische Anomalie).
• Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) und des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder starken Induktoren/Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4/5 ist nicht zulässig; Die Behandlung mit diesen Wirkstoffen muss mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von MLN7243 (TAK-243) abgebrochen werden.
• Keine Vorgeschichte von Allergien gegen/Unverträglichkeit von MLN7243 (TAK-243) oder einer anderen Komponente in seiner Formulierung.

• Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer vorangegangenen systemischen Therapie, Strahlentherapie oder Operation erholt haben:

  • Die Patienten sollten innerhalb von 2 Wochen keine andere Prüftherapie erhalten haben.
  • Die Patienten sollten innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung des Studienmedikaments keine Standard-Chemotherapie erhalten haben; die Gabe von Hydroxyharnstoff (zur Leukozytenzahlkontrolle) ist erlaubt.
• Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von MLN7243 (TAK-243) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Hämoglobin > 8 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen. Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig.
• Serumbilirubin = < 2 × institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 × institutioneller ULN.
• Serumkreatinin < 176 mcmol/L (2 mg/dL) ODER
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• Dokumentierte normale Herzfunktion (>= 55 %) durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan.

• Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Wirkstoffen
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls dies angezeigt ist.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Fehlen anderer bösartiger Erkrankungen, die eine aktive Therapie erfordern.
• Fehlen jeglicher Komorbidität, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden, die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Fehlen einer chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) nach allogener Transplantation; erfordert keine fortgesetzte Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva.

• Patientinnen, die:

  • postmenopausal sind (altersbedingte Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate oder follikelstimulierendes Hormon > 40 mIU/ml) für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
  • chirurgisch steril sind (d. h. die sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben) ODER

Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

• Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), bzw

• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

  • Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:
• Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder

• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

  • Die Auswirkungen von MLN7243 (TAK-243) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Ubiquitin-aktivierende Enzym-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MLN7243 (TAK-243) eine angemessene Verhütung anzuwenden.
  • Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Behandlung keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT ]-Scan) während des Screening-Zeitraums. Der Patient sollte stabile Steroiddosen einnehmen und ein Medikament gegen Krampfanfälle einnehmen, das keine Arzneimittelwechselwirkungen verursacht. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (Leukämie) in der Vorgeschichte zum Zeitpunkt der Diagnose, die aktuell keine ZNS-Symptome aufweisen, wären ebenfalls geeignet. Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen oder symptomatischer ZNS-Leukämie kommen nicht in Frage.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen und alle Anforderungen der Studienteilnahme (einschließlich aller Studienverfahren) vor Screening-Verfahren einzuhalten.
  • Die Patienten sollten eine Mindestlebenserwartung von 1 Monat haben.
  • AML-SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN:
• Widerspenstigkeit gegenüber mindestens einem Versuch einer Remissionsinduktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf „7+3“, Idarubicin, Fludarabin, hochdosiertes Cytarabin und Filgrastim [Ida-FLAG] und Mitoxantron, Etoposid und hochdosiertes Cytarabin [NOVE -HiDAC]). ODER
• AML-Rezidiv nach mindestens einem Induktionsregime. Auf die Induktionstherapie kann eine geeignete Konsolidierungstherapie und/oder eine allogene Stammzelltransplantation folgen, und sie kann je nach Indikation eine intrathekale Chemotherapie umfassen. ODER

• Patienten (einschließlich der neu diagnostizierten), die nicht als Kandidaten für eine aggressive Induktions- oder Reinduktions-Chemotherapie angesehen werden.

  • AML-SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN: Fehlen einer aktiven ZNS-Leukämie (Patienten mit vorheriger ZNS-Leukämie, die eine negative ZNS-Zytologie aufweisen und die regelmäßig eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie erhalten, sind geeignet).
  • MDS-SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN: Patienten mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-MDS des International Prognostic Scoring System (IPSS), die zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Behandlung mit HMA-Therapie refraktär sind, definiert als:
• Weiterentwicklung zu AML.
• Nichtansprechen auf die HMA-Therapie.
• Wiederauftreten oder Fortschreiten von MDS nach anfänglichem Ansprechen auf die HMA-Therapie.

• Unverträglichkeit gegenüber HMAs.

  • CMML-SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN: Patienten mit IPSS-Intermediär-2- oder Hochrisiko-CMML, die zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht auf eine Behandlung mit HMA-Therapie ansprechen, definiert als:
• Weiterentwicklung zu AML.
• Nichtansprechen auf die HMA-Therapie.
• Wiederauftreten oder Fortschreiten der CMML nach anfänglichem Ansprechen auf die HMA-Therapie.
• Unverträglichkeit gegenüber HMAs.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen).
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN7243 (TAK-243) zurückzuführen sind.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt, da CYP3A4 das wichtigste Cytochrom-P450-Isozym ist, das zum Metabolismus von MLN7243 (TAK-243) beiträgt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende/stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN7243 (TAK-243) ein VAE-hemmender Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist und ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen als Folge davon besteht Behandlung der Mutter mit MLN7243 (TAK-243). Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sollten nicht stillen/stillen. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MLN7243 (TAK-243) behandelt wird.
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit wie schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs.
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung.
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

  • instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV);
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten, die mehr als 6 Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzkrankheit wie a (akutes Koronarsyndrom [ACS]), MI und/oder Revaskularisation litten und die keine kardialen Symptome haben, können einschreiben);
  • Kardiomyopathie
  • Symptomatische pulmonale Hypertonie.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen Enzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch signifikante metabolische Enzyminduktoren sind während dieser Studie nicht erlaubt.

• Klinisch signifikante Arrhythmie:

  • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes,
  • Permanentes Vorhofflimmern (ein Fib), definiert als kontinuierliches Fib für >= 6 Monate,
  • Anhaltendes Fib, definiert als anhaltendes Fib, das > 7 Tage andauert und/oder eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert,
  • Grad 3 ein Fib, definiert als symptomatisch und unvollständig medizinisch kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Schrittmacher) oder einer Ablation kontrolliert, und
  • Patienten mit paroxysmalem a Fib oder < Grad 3 a Fib für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, ihre Rate wird durch ein stabiles Regime kontrolliert.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck > 95 mmHg).
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Einrichtung.
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden.
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden.