TAK-243 w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową lub opornym na leczenie zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką mielomonocytową

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie AML, MDS lub CMML, zgodnie z lokalnym przeglądem laboratoryjnym, sklasyfikowanym według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. (Arber i wsp., 2016) (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej [APL] lub AML z t[15 ;17] [q22;q12] nieprawidłowość cytogenetyczna).
• Jednoczesne leczenie inhibitorami polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) i białka oporności raka piersi (BCRP) lub silnymi induktorami/inhibitorami cytochromu P450 (CYP)3A4/5 jest niedozwolone; leczenie tymi środkami należy przerwać co najmniej 14 dni przed podaniem dawki MLN7243 (TAK-243).
• Brak historii alergii/nietolerancji na MLN7243 (TAK-243) lub jakikolwiek inny składnik w jego preparacie.

• Pacjenci muszą być w stanie wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, radioterapii lub zabiegu chirurgicznego:

  • Pacjenci nie powinni otrzymać innej terapii eksperymentalnej w ciągu 2 tygodni.
  • Pacjenci nie powinni otrzymać standardowej chemioterapii w ciągu 1 tygodnia od podania badanego leku; dozwolone jest podawanie hydroksymocznika (w celu kontroli liczby leukocytów).
• Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania MLN7243 (TAK-243) u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobina > 8 g/dl. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby osiągnąć tę wartość. Podwyższona bilirubina pośrednia z powodu hemolizy potransfuzyjnej jest dopuszczalna.
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 2 × górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) = < 3 × górna granica normy w placówce.
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 176 mcmol/l (2 mg/dl) LUB
• Klirens kreatyniny > 50 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta.
• Udokumentowana prawidłowa czynność serca (>= 55%) za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowej akwizycji (MUGA).

• Pacjenci ze znanym wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących środki nieinteraktywne z CYP
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Brak innego nowotworu wymagającego aktywnego leczenia.
• Brak jakichkolwiek chorób współistniejących, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, mogłyby zakłócić udział w badaniu lub mogłyby zakłócić interpretację wyników badania.
• Brak przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) po przeszczepie allogenicznym; nie wymaga dalszego leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi.

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie (brak miesiączki związany z wiekiem >= 12 kolejnych miesięcy lub hormon folikulotropowy > 40 mIU/ml) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie bezpłodne (tj. przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników), LUB

Jeśli są w wieku rozrodczym:

• Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem) lub

• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

  • Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:
• wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub

• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

  • Wpływ MLN7243 (TAK-243) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory enzymu aktywującego ubikwitynę mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badania. udział w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MLN7243 (TAK-243).
  • Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [TK] ] scan) w okresie badania przesiewowego. Pacjent powinien przyjmować stałe dawki sterydów oraz lek przeciwdrgawkowy, który nie powoduje interakcji lekowych. Kwalifikują się również pacjenci z historią choroby OUN (białaczką) w chwili rozpoznania, którzy nie mają obecnie objawów ze strony OUN. Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu lub objawową białaczką OUN nie będą się kwalifikować.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz spełnienia wszystkich wymagań dotyczących udziału w badaniu (w tym wszystkich procedur badawczych) przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi.
  • Oczekiwana długość życia pacjentów powinna wynosić co najmniej 1 miesiąc.
  • SZCZEGÓLNE KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DOTYCZĄCE AML:
• Oporność na co najmniej jedną próbę indukcji remisji (w tym między innymi „7+3”, idarubicyna, fludarabina, cytarabina w dużych dawkach i filgrastym [Ida-FLAG] oraz mitoksantron, etopozyd i cytarabina w dużych dawkach [NOVE -HiDAC]). LUB
• Nawrót AML po co najmniej jednym schemacie indukcji. Po terapii indukcyjnej może nastąpić odpowiednia terapia konsolidująca i/lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, a zgodnie ze wskazaniami może ona obejmować chemioterapię dokanałową. LUB

• Pacjenci (w tym nowo zdiagnozowani), którzy nie są kandydatami do agresywnej chemioterapii indukcyjnej lub reindukcyjnej.

  • SPECYFICZNE KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DOTYCZĄCE AML: Brak czynnej białaczki OUN (pacjenci z wcześniejszą białaczką OUN, którzy mają ujemny wynik cytologii OUN i którzy otrzymują okresową profilaktyczną chemioterapię dokanałową, kwalifikują się).
  • SPECYFICZNE KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DOTYCZĄCE MDS: Pacjenci z MDS pośredniego 2 lub wysokiego ryzyka według Międzynarodowego Systemu Prognostycznego (IPSS), którzy są oporni na leczenie HMA w momencie włączenia do badania, zdefiniowani jako:
• progresja do AML.
• brak odpowiedzi na terapię HMA.
• nawrót lub progresja MDS po początkowej odpowiedzi na terapię HMA.

• nietolerancja HMA.

  • SPECYFICZNE KRYTERIA KWALIFIKACJI DOTYCZĄCE CMML: Pacjenci z CMML pośredniego 2 lub wysokiego ryzyka wg IPSS, która jest oporna na leczenie HMA w momencie włączenia do badania, zdefiniowana jako:
• progresja do AML.
• brak odpowiedzi na terapię HMA.
• nawrót lub progresja CMML po początkowej odpowiedzi na terapię HMA.
• nietolerancja HMA.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN7243 (TAK-243).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się, ponieważ CYP3A4 jest głównym izoenzymem cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie MLN7243 (TAK-243). Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży i karmiące/karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN7243 (TAK-243) jest środkiem hamującym ZEA o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym i istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenie matki MLN7243 (TAK-243). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie powinny być w okresie laktacji/karmienia piersią. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona MLN7243 (TAK-243).
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli resekcję.
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • niestabilna dławica piersiowa;
  • zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg New York Heart Association [NYHA]);
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak (ostry zespół wieńcowy [ACS]), zawał mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacja trwającą dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, u których nie występują objawy ze strony serca, mogą zapisać);
  • Kardiomiopatia
  • Objawowe nadciśnienie płucne.
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Klinicznie istotne induktory enzymów metabolicznych nie są dozwolone podczas tego badania.

• Klinicznie istotna arytmia:

  • historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
  • Utrwalone migotanie przedsionków (fib), definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków >= 6 miesięcy,
  • Trwałe fib, definiowane jako utrzymujące się fib trwające > 7 dni i/lub wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
  • Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i niecałkowicie kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji oraz
  • Pacjenci z fib napadowym lub migotaniem < 3. stopnia przez okres co najmniej 6 miesięcy mogą zostać włączeni pod warunkiem, że ich częstość jest kontrolowana za pomocą stabilnego schematu.
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi >180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >95 mmHg).
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków).