TAK-243 en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria o síndrome mielodisplásico refractario o leucemia mielomonocítica crónica

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LMA, SMD o LMMC, según la revisión del laboratorio local, clasificado según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 (Arber et al., 2016) (con excepción de la leucemia promielocítica aguda [LPA] o LMA con t[15 ;17] [q22;q12] anormalidad citogenética).
• No se permite el tratamiento concomitante con inhibidores del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) y la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) o inductores/inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5; el tratamiento con estos agentes debe suspenderse al menos 14 días antes de la dosificación de MLN7243 (TAK-243).
• Sin antecedentes de alergia/intolerancia a MLN7243 (TAK-243) o cualquier otro componente de su formulación.

• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier terapia sistémica, radioterapia o cirugía previa:

  • Los pacientes no deberían haber recibido otra terapia en investigación dentro de las 2 semanas.
  • Los pacientes no deberían haber recibido quimioterapia estándar dentro de la semana posterior a la administración del fármaco del estudio; Se permite la administración de hidroxiurea (para el control del recuento de leucocitos).
• Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de MLN7243 (TAK-243) en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Hemoglobina > 8 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor. Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.
• Bilirrubina sérica = < 2 × límite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 × ULN institucional.
• Creatinina sérica < 176 mcmol/L (2 mg/dL) O
• Depuración de creatinina > 50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Función cardíaca normal documentada (>= 55 %) mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multi-gated (MUGA).

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable
  • Mantenido en regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes que no interactúan con CYP
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Ausencia de otras neoplasias malignas que requieran tratamiento activo.
• Ausencia de cualquier condición comórbida que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, pueda interferir con la participación en el ensayo o pueda interferir con la interpretación de los resultados del ensayo.
• Ausencia de enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH) después del trasplante alogénico; no requiere tratamiento continuo con agentes inmunosupresores sistémicos.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas (amenorrea relacionada con la edad >= 12 meses consecutivos u hormona estimulante del folículo > 40 mIU/mL), durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente (es decir, que se han sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral), O

Si están en edad fértil:

• Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo adicional (de barrera) efectivo, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben usar condones femeninos ni masculinos). juntos), o

• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:
• Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), o

• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Se desconocen los efectos de MLN7243 (TAK-243) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la enzima activadora de la ubiquitina son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del mismo. participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MLN7243 (TAK-243).
  • Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [CT ] escaneo) durante el período de selección. El paciente debe recibir dosis estables de esteroides y debe estar tomando un medicamento anticonvulsivo que no provoque interacciones farmacológicas. Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC (leucemia) en el momento del diagnóstico que no tengan síntomas actuales del SNC también serían elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas o leucemia sintomática del SNC no serán elegibles.
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los requisitos de participación en el estudio (incluidos todos los procedimientos del estudio) antes de cualquier procedimiento de selección.
  • Los pacientes deben tener una esperanza de vida mínima de 1 mes.
  • CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS AML:
• Resistencia a al menos un intento de inducción a la remisión (incluidos, entre otros, "7+3", idarrubicina, fludarabina, citarabina en dosis altas y filgrastim [Ida-FLAG] y mitoxantrona, etopósido y citarabina en dosis altas [NOVE -HiDAC]). O
• Recaída de AML después de al menos un régimen de inducción. La terapia de inducción puede ir seguida de una terapia de consolidación adecuada y/o un alotrasplante de células madre y puede incluir quimioterapia intratecal, según se indique. O

• Pacientes (incluidos los recién diagnosticados) que no se consideran candidatos para regímenes agresivos de quimioterapia de inducción o reinducción.

  • CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS PARA LA AML: Ausencia de leucemia activa del SNC (los pacientes con leucemia previa del SNC que tienen citología del SNC negativa y que reciben quimioterapia intratecal profiláctica periódica son elegibles).
  • CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS DE SMD: Pacientes con SMD de riesgo intermedio-2 o alto del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) que es refractario al tratamiento con terapia HMA en el momento de la inscripción, definido como:
• progresión a LMA.
• falta de respuesta a la terapia HMA.
• recurrencia o progresión de MDS después de la respuesta inicial a la terapia HMA.

• intolerancia a las HMA.

  • CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS DE CMML: Pacientes con CMML de riesgo IPSS intermedio-2 o alto que es refractario al tratamiento con terapia HMA en el momento de la inscripción, definidos como:
• progresión a LMA.
• falta de respuesta a la terapia HMA.
• recurrencia o progresión de CMML después de la respuesta inicial a la terapia con HMA.
• intolerancia a las HMA.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1).
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN7243 (TAK-243).
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles, ya que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P450 que contribuye al metabolismo de MLN7243 (TAK-243). Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque MLN7243 (TAK-243) es un agente inhibidor de los EAU con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos y existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios a tratamiento de la madre con MLN7243 (TAK-243). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y no deben estar lactando/amamantando. Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN7243 (TAK-243).
• Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
• Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • angina inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes que tuvieron una cardiopatía isquémica como (síndrome coronario agudo [SCA]), MI y/o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos pueden inscribirse);
  • Miocardiopatía
  • Hipertensión pulmonar sintomática.
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC).
• Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos no están permitidos durante este estudio.

• Arritmia clínicamente significativa:

  • Antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
  • Fibrilación auricular permanente (una fibrilación auricular), definida como una fibrilación auricular continua durante >= 6 meses,
  • Fibrilación persistente, definida como fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la selección,
  • Grado 3 una fibrilación auricular definida como sintomática y controlada médicamente de forma incompleta, o controlada con un dispositivo (p. ej., marcapasos) o ablación, y
  • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa se controle con un régimen estable.
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica >180 mmHg, presión arterial diastólica > 95 mmHg).
• Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.
• Pacientes de sexo femenino que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.