TAK-243 hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia tai refraktaarinen myelodysplastinen oireyhtymä tai krooninen myelomonosyyttinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• AML:n, MDS:n tai CMML:n diagnoosi paikallisen laboratoriokatsauksen mukaan, luokiteltuna Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 kriteereillä (Arber et al., 2016) (poikkeuksena akuutti promyelosyyttinen leukemia [APL] tai AML, jolla on t[15 ;17] [q22;q12] sytogeneettinen poikkeavuus).
• Samanaikainen hoito orgaanisen anionin kuljettavan polypeptidin (OATP) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjillä tai sytokromi P450 (CYP)3A4/5:n vahvoilla indusoijilla/estäjillä ei ole sallittua. hoito näillä aineilla on lopetettava vähintään 14 päivää ennen MLN7243 (TAK-243) -annosta.
• Ei allergiaa/intoleranssia MLN7243:lle (TAK-243) tai millekään muulle sen koostumuksen komponentille.

• Potilaiden on oltava toipuneet aiemman systeemisen hoidon, sädehoidon tai leikkauksen vaikutuksista:

  • Potilaat eivät ole saaneet muuta tutkimushoitoa 2 viikon sisällä.
  • Potilaat eivät ole saaneet tavanomaista kemoterapiaa 1 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta; hydroksiurean antaminen (leukosyyttien määrän hallintaan) on sallittu.
• Koska MLN7243:n (TAK-243) käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Hemoglobiini > 8 g/dl. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi. Verensiirron jälkeisen hemolyysin aiheuttama kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu.
• Seerumin bilirubiini = < 2 × normaalin yläraja (ULN).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 × laitoksen ULN.
• Seerumin kreatiniini < 176 mcmol/L (2 mg/dl) TAI
• Kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella.
• Dokumentoitu normaali sydämen toiminta (>= 55 %) kaikukardiogrammilla tai moniporttikuvauksella (MUGA).

• Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten puuttuminen, jotka vaativat aktiivista hoitoa.
• Sellaisen rinnakkaissairauden puuttuminen, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden, häiritä tutkimukseen osallistumista tai tutkimustulosten tulkintaa.
• Kroonisen graft versus-host -taudin (GVHD) puuttuminen allogeenisen transplantaation jälkeen; ei vaadi jatkuvaa hoitoa systeemisillä immunosuppressiivisilla aineilla.

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisia (ikään liittyvä amenorrea >= 12 peräkkäistä kuukautta tai follikkelia stimuloiva hormoni > 40 mIU/ml) vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä (eli joille on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI

Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

• Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai

• Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

  • Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:
• sitoutuvat käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai

• Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

  • MLN7243:n (TAK-243) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska ubikvitiinia aktivoivien entsyymien estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja hoidon keston ajan. opintoihin osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta MLN7243:n (TAK-243) annon jälkeen.
  • Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä. Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos etenemisestä ei ole merkkejä vähintään 4 viikkoon keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen kliinisen tutkimuksen ja aivokuvauksen (magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT) perusteella. ] skannaus) seulontajakson aikana. Potilaan tulee käyttää vakaita steroidiannoksia ja hänen tulee ottaa kouristuslääkkeitä, jotka eivät aiheuta lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia. Potilaat, joilla on diagnosoitu keskushermostosairaus (leukemia) ja joilla ei ole tämänhetkisiä keskushermoston oireita, ovat myös tukikelpoisia. Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja tai oireista keskushermoston leukemiaa, eivät ole tukikelpoisia.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja noudattaa kaikkia tutkimukseen osallistumisen vaatimuksia (mukaan lukien kaikki tutkimusmenettelyt) ennen seulontatoimenpiteitä.
  • Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 1 kuukausi.
  • AML-KOHTAISET KELPOISUUDEN KRITEERIT:
• Refraktiokyky vähintään yhdelle remission induktioyritykselle (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, "7+3", idarubisiini, fludarabiini, suuriannoksinen sytarabiini ja filgrastiimi [Ida-FLAG] sekä mitoksantroni, etoposidi ja suuriannoksinen sytarabiini [NOVE -HiDAC]). TAI
• AML:n uusiutuminen vähintään yhden induktiohoidon jälkeen. Induktiohoitoa voi seurata asianmukainen konsolidointihoito ja/tai allogeeninen kantasolusiirto, ja siihen voi sisältyä intratekaalinen kemoterapia tarpeen mukaan. TAI

• Potilaat (mukaan lukien äskettäin diagnosoidut), joita ei pidetä ehdokkaina aggressiiviseen induktio- tai reinduktiokemoterapiahoitoon.

  • AML-KOHTAISET KELPOISUUKRITEERIT: Aktiivisen keskushermoston leukemian puuttuminen (potilaat, joilla on aiempi keskushermoston leukemia ja joilla on negatiivinen keskushermoston sytologia ja jotka saavat säännöllistä profylaktista intratekaalista kemoterapiaa, ovat kelvollisia).
  • MDS:N ERITYISET KELPOISUUSKRITEERIT: Potilaat, joilla on IPSS (International Prognostic Scoring System) keskitaso-2 tai korkean riskin MDS, joka on vastustuskykyinen HMA-hoidolle ilmoittautumishetkellä, määritellään seuraavasti:
• eteneminen AML:ksi.
• ei reagoi HMA-hoitoon.
• MDS:n uusiutuminen tai eteneminen ensimmäisen vasteen jälkeen HMA-hoitoon.

• suvaitsemattomuus HMA:lle.

  • CMML-ERITYISET KELPOISUUKRITEERIT: Potilaat, joilla on IPSS-keskiluokkainen 2 tai korkean riskin CMML, joka ei ilmoita rekisteröinnin yhteydessä HMA-hoidolle, määritellään seuraavasti:
• eteneminen AML:ksi.
• ei reagoi HMA-hoitoon.
• CMML:n uusiutuminen tai eteneminen ensimmäisen vasteen jälkeen HMA-hoitoon.
• suvaitsemattomuus HMA:lle.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1).
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN7243 (TAK-243).
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia, koska CYP3A4 on tärkein sytokromi P450:n isotsyymi, joka osallistuu MLN7243:n (TAK-243) metaboliaan. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat ja imettävät/imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska MLN7243 (TAK-243) on Yhdistyneiden arabiemiirikuntien toimintaa estävä aine, jolla on potentiaalisia teratogeenisiä tai abortoivia vaikutuksia ja sillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imettäville vauvoille. äidin hoito MLN7243:lla (TAK-243). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista, eivätkä he saa imettää tai imettää. Imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MLN7243:lla (TAK-243).
• Aktiivinen hallitsematon infektio tai vakava tartuntatauti, kuten vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai septikemia.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana.
• Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen satunnaistamista tai jolla on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty resektio.
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta.

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV);
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten (akuutti sepelvaltimotauti [ACS]), MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita ilmoittautua);
  • Kardiomyopatia
  • Oireinen pulmonaalinen hypertensio.
• Tunnettu keskushermoston (CNS) osallisuus.
• Hoito kliinisesti merkittävillä metabolisen entsyymin indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kliinisesti merkittäviä metabolisia entsyymejä indusoivia aineita ei sallita tämän tutkimuksen aikana.

• Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

  • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
  • Pysyvä eteisvärinä (fibrillaatio), joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi >= 6 kuukauden ajan,
  • Pysyvä fib, joka määritellään jatkuvaksi fib-fibiksi, joka kestää yli 7 päivää ja/tai joka vaatii kardioversiota seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana,
  • Aste 3 fib, joka määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistimella) tai ablaatiolla kontrolloiduksi, ja
  • Potilaat, joilla on kohtauksellinen a fib tai < asteen 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajan, saavat ilmoittautua, jos heidän määränsä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla.
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mmHg, diastolinen verenpaine > 95 mmHg).
• Pitkittynyt korjattu QT-aika (QTc) >= 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan.
• Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi.
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen.