Efficacité et innocuité du narlaprévir utilisé en association avec le ritonavir chez des patients naïfs de traitement et ayant échoué à un traitement antérieur par interféron pégylé/ribavirine atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (PIONEER - Étude) (PIONEER)
Étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, à groupes parallèles sur le narlaprévir/ritonavir et l'interféron pégylé/ribavirine chez 2 populations de patients - patients naïfs et en échec de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'étude comprenait 3 périodes :
- Période de sélection d'une durée allant jusqu'à 3 semaines au cours de laquelle l'éligibilité à l'étude a été confirmée.
Période de traitement en double aveugle : tous les patients éligibles divisés en sous-populations naïfs de traitement et en échec de traitement antérieur ont été randomisés dans l'un des deux bras de traitement parallèles selon un rapport de 2:1 :
- Bras 1 : Tous les patients ont reçu l'association NVR/RTV + PEG-INF/RBV pendant 12 semaines qui a été suivie par PEG-INF et RBV pendant 12 semaines (durée totale de traitement de 24 semaines).
Bras 2 : Thérapie avec PEG-INF et RBV (traitement standard) pendant 48 semaines avec équivalent placebo pour NVR et RTV pendant les 12 premières semaines.
Différents types d'interféron pégylé pourraient être utilisés pour le traitement. L'affectation au traitement par interféron pégylé alfa-2a ou interféron pégylé alfa-2b sera également effectuée à l'aide d'un système Web, dans un rapport de 1:1.
L'efficacité clinique de chaque bras a été évaluée 24 semaines après la fin du traitement avec l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) indétectable par la limite inférieure de détection (LOD) 24 semaines après la fin du traitement. En cas de taux sériques d'ARN-VHC supérieurs ou égaux à 100 UI/mL à la 12e semaine de traitement (groupe 1) ou taux sériques d'ARN-VHC inférieurs à 2 log après 12 semaines de traitement ou taux sériques d'ARN-VHC ≥ LOD à la semaine 24 du traitement (bras 2) les patients ont été considérés comme non-répondeurs et ont cessé de participer à l'étude. En cas de réponse satisfaisante au traitement, tous les patients ont reçu en plus du PEG-INF/RBV pendant 12 semaines (total de 24 semaines de traitement) dans le bras 1 et pendant 36 semaines (total de 48 semaines de traitement) dans le bras 2.
- Période de suivi pendant laquelle les patients ne reçoivent aucun médicament à l'étude. La durée de la période de suivi après la fin du traitement à l'étude sera de 24 semaines.
Dans l'ensemble, chaque patient participera à l'étude pendant environ 75 semaines à partir du moment où le patient signe le formulaire de consentement éclairé jusqu'à la dernière visite.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Chelyabinsk, Fédération Russe
- South-Ural State Medical University, Clinic of Medical Academy, Infectious Diseases Department
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Kazan, Fédération Russe
- Kazan State Medical Academy, Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. A.F. Agafonov
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Moscow, Fédération Russe
- Federal Budget Science Institution Central Science and Research Institute of Epidemiology of RosPotrebNadzor
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Moscow, Fédération Russe
- Federal State Budget Healthcare Institution Central Clinical Hospital of Russian Academy of Science
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Moscow, Fédération Russe
- First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov, Clinic of Nephrology, Internal and Professional Diseases n.a. E.M. Tarleev
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Moscow, Fédération Russe
- First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov, Propedeutics of Internal Diseases Department
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Moscow, Fédération Russe
- Moscow State Medical Stomatological University n.a. A. I. Evdokimov, Clinical Infectious Hospital #1, Clinical Infections Department
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Moscow, Fédération Russe
- Public Corporation "Clinical Hospital of Centrosouze"
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Moscow, Fédération Russe
- Public Corporation "MedElitConsulting"
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Moscow, Fédération Russe
- State Budget Healthcare Moscow Institution Clinical Scientific Center of Healthcare Department of Moscow
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Moscow, Fédération Russe
- State Budgetary Healthcare Organization Clinical city hospital #24
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Novosibirsk, Fédération Russe
- Novosibirsk State Medical University, Clinical city hospital #12, Therapeutic Department
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Saint Petersburg, Fédération Russe
- Military Medical Academy of Ministry of Defense of Russian Federation n.a. S.M. Kirov, Infectious Diseases Department
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Saint Petersburg, Fédération Russe
- Saint Petersburg State Budget Healthcare Institution Center of AIDS and Infectious Diseases Prevention and Control
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Saint Petersburg, Fédération Russe
- Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. S.P. Botkin
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Samara, Fédération Russe
- Clinic of Samara State Medical University, Department of Infectious Diseases
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Samara, Fédération Russe
- Public corporation Medical company "Gepatolog"
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Saratow, Fédération Russe
- Municipal Healthcare Institution Clinical city hospital #2 n.a. V.I. Razumovsky, Infectious Diseases Department
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Stavropol', Fédération Russe
- Stavropolsky Krai Clinical Hospital, Gastroenterology Department related to Hospital Therapy Department
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Stavropol', Fédération Russe
- Stavropolsky State Medical University, Clinic of Gastroenterology, Hepatology and Pancreatology
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Poids corporel ≥ 40 et ≤ 125 kg ;
Infection documentée par le génotype 1 du VHC (les infections mixtes avec d'autres génotypes ne sont pas éligibles) :
- naïfs de traitement (à l'interféron et à la ribavirine) ; ou
- les patients en échec thérapeutique (les patients doivent avoir reçu de l'interféron/ribavirine à doses standard pendant au moins 12 semaines) ;
- Niveau minimum d'ARN-VHC ≥ 10 000 UI au départ ;
Aucun signe de cirrhose ; disponibilité au départ d'au moins un des résultats négatifs des tests suivants :
- Biopsie du foie ne montrant aucune cirrhose (au plus tard dans les 3 ans précédant le départ) ou
- Score d'élasticité FibroScan < 12,5 kPa 12 mois avant l'inclusion ou
- FibroTest < 0,75 12 mois avant le départ et rapport aspartate aminotransférase (AST)/plaquettes (APRI) ≤ 1 lors du dépistage
- Utiliser des méthodes de contraception acceptables pour les deux partenaires depuis l'inscription à l'étude jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ;
- Volonté de donner un consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur avec un inhibiteur de la protéase spécifique du VHC NS3 et/ou d'autres agents antiviraux directs (par ex. inhibiteurs de la polymérase du VHC);
- Traitement de l'infection par le VHC 30 jours avant l'inscription ;
- Utilisation de médicaments interdits dans les 2 semaines précédant le début des médicaments à l'étude (inducteurs ou substrats du CYP3A4) ;
- Résultats suspects de carcinome hépatocellulaire (CHC) ;
- Insuffisance hépatique actuelle ou dans l'histoire ;
- L'hépatite auto-immune dans l'histoire ;
- Titres d'anticorps anti-nucléaires (ANA) > 1:320 ;
- Preuve de calculs biliaires, de cholédocholithiase et de vésicule biliaire calcifiée ;
- HBsAg positif ;
- séropositif;
- Hémoglobine sérique < 13 g/dL pour les hommes et < 12 g/dL pour les femmes ;
- Neutrophiles <1500/mm3 (<1,5х109/L) lors du dépistage ;
- Plaquettes < 150 000/mm3 (<150х109/L) au moment du dépistage (les patients avec une numération plaquettaire >100 000/mm3 (>100х109/L) mais moins de 150 000/mm3 (150х109/L) peuvent être inclus dans l'étude en cas de Fibroscan ou FibroTest ou une biopsie du foie pendant la période de dépistage de l'étude ne montre aucune cirrhose)
- Bilirubine totale > 1,6 mg/dL (> 27,36 µmol/L) sauf antécédent de maladie de Gilbert. Si la maladie de Gilbert est l'étiologie proposée, cela doit être documenté dans le dossier du sujet ;
- Bilirubine directe > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de la plage de référence du laboratoire lors du dépistage ;
- Albumine sérique < limite inférieure de la normale (LLN) de la plage de référence du laboratoire lors du dépistage ;
- Créatinine sérique > LSN du laboratoire de référence au dépistage ;
- Sérum aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALT)> 5 x LSN de la plage de référence du laboratoire lors du dépistage ;
- Hormone stimulant la thyroïde (TSH) > 1,2 LSN ou < 0,8 LIN ;
- Contre-indications au traitement par interféron pégylé, ribavirine et/ou ritonavir ;
- Hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ;
- Cancer actif ou soupçonné ;
- Maladie psychiatrique (dépression modérée ou sévère, schizophrénie, trouble bipolaire et al);
- Tentative de suicide antérieure ou idées suicidaires ;
- La toxicomanie;
- Thérapie de substitution aux agonistes des opiacés ;
- Antécédents de goutte active au cours de l'année écoulée ;
- Greffe d'organe (à l'exception de la greffe de cornée et de cheveux);
- Femmes enceintes ou allaitantes;
- Les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes ou planifient une grossesse ;
- Toute condition médicale qui pourrait interférer avec la participation du patient et l'achèvement de l'étude ;
- Utilisation d'autres médicaments expérimentaux / participation à d'autres essais cliniques dans les 30 jours précédant l'inscription.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: NVR/RTV + PEG-INF/RBV (naïf de traitement)
Narlaprévir - 2 comprimés une fois par jour par voie orale Ritonavir - 1 gélule une fois par jour par voie orale Interféron pégylé alfa-2a/ Interféron pégylé alfa-2b - injection sous-cutanée une fois par semaine. Les patients seront informés par l'investigateur sur la façon d'auto-administrer le médicament et recevront à chaque visite de délivrance la quantité de PEG-INF alfa-2a et de PEG-INF alfa-2b nécessaire entre les visites. Ribavirine - deux fois par jour par voie orale. En cas de co-administration avec le PEG-INF alfa-2a : 5 gélules de RBV (2 le matin + 3 le soir) ou 6 gélules de RBV (3 le matin + 3 le soir) - en fonction du poids. En cas de co-administration avec le PEG-INF alfa-2b : 4 gélules de RBV (2 le matin + 2 le soir) - dose minimale ou 7 (3 le matin + 4 le soir) - dose maximale |
pelliculé jaune 100 mg.
comprimés
Comprimés de 100 mg encapsulés dans des capsules de gélatine (à des fins de mise en aveugle)
Autres noms:
180µg pour les injections sous-cutanées en seringues de 0,5 ml / 1,5 µg/kg pour les injections sous-cutanées en flacons de 50µkg, 80µkg, 100µkg, 120µkg, 150µkg
Autres noms:
gélatine dure, blanche 200mg. gélules La dose basée sur le poids était de 1000 mg/jour (poids du patient
Autres noms:
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Comparateur actif: PEG-INF/RBV (naïf de traitement)
Placebo Narlaprévir - 2 comprimés une fois par jour par voie orale Placebo Ritonavir - 1 gélule une fois par jour par voie orale Interféron pégylé alfa-2a/ Interféron pégylé alfa-2b - injection sous-cutanée une fois par semaine. Les patients seront informés par l'investigateur sur la façon d'auto-administrer le médicament et recevront à chaque visite de délivrance la quantité de PEG-INF alfa-2a et de PEG-INF alfa-2b nécessaire entre les visites. Ribavirine - deux fois par jour par voie orale. En cas de co-administration avec le PEG-INF alfa-2a : 5 gélules de RBV (2 le matin + 3 le soir) ou 6 gélules de RBV (3 le matin + 3 le soir) - en fonction du poids. En cas de co-administration avec le PEG-INF alfa-2b : 4 gélules de RBV (2 le matin + 2 le soir) - dose minimale ou 7 (3 le matin + 4 le soir) - dose maximale |
180µg pour les injections sous-cutanées en seringues de 0,5 ml / 1,5 µg/kg pour les injections sous-cutanées en flacons de 50µkg, 80µkg, 100µkg, 120µkg, 150µkg
Autres noms:
gélatine dure, blanche 200mg. gélules La dose basée sur le poids était de 1000 mg/jour (poids du patient
Autres noms:
pelliculé jaune 100 mg.
comprimés identiques aux comprimés de Narlaprevir
Comprimés de 100 mg de lactose/cellulose encapsulés dans des gélules de gélatine (à des fins de mise en aveugle) identiques aux gélules de Ritonavir
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Expérimental: NVR/RTV + PEG-INF/RBV (échec du traitement)
Narlaprévir - 2 comprimés une fois par jour par voie orale Ritonavir - 1 gélule une fois par jour par voie orale Interféron pégylé alfa-2a/ Interféron pégylé alfa-2b - injection sous-cutanée une fois par semaine. Les patients seront informés par l'investigateur sur la façon d'auto-administrer le médicament et recevront à chaque visite de délivrance la quantité de PEG-INF alfa-2a et de PEG-INF alfa-2b nécessaire entre les visites. Ribavirine - deux fois par jour par voie orale. En cas de co-administration avec le PEG-INF alfa-2a : 5 gélules de RBV (2 le matin + 3 le soir) ou 6 gélules de RBV (3 le matin + 3 le soir) - en fonction du poids. En cas de co-administration avec le PEG-INF alfa-2b : 4 gélules de RBV (2 le matin + 2 le soir) - dose minimale ou 7 (3 le matin + 4 le soir) - dose maximale |
pelliculé jaune 100 mg.
comprimés
Comprimés de 100 mg encapsulés dans des capsules de gélatine (à des fins de mise en aveugle)
Autres noms:
180µg pour les injections sous-cutanées en seringues de 0,5 ml / 1,5 µg/kg pour les injections sous-cutanées en flacons de 50µkg, 80µkg, 100µkg, 120µkg, 150µkg
Autres noms:
gélatine dure, blanche 200mg. gélules La dose basée sur le poids était de 1000 mg/jour (poids du patient
Autres noms:
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Comparateur actif: PEG-INF/RBV (échec du traitement)
Placebo Narlaprévir - 2 comprimés une fois par jour par voie orale Placebo Ritonavir - 1 gélule une fois par jour par voie orale Interféron pégylé alfa-2a/ Interféron pégylé alfa-2b - injection sous-cutanée une fois par semaine. Les patients seront informés par l'investigateur sur la façon d'auto-administrer le médicament et recevront à chaque visite de délivrance la quantité de PEG-INF alfa-2a et de PEG-INF alfa-2b nécessaire entre les visites. Ribavirine - deux fois par jour par voie orale. En cas de co-administration avec le PEG alfa-2a : 5 gélules de RBV (2 le matin + 3 le soir) ou 6 gélules de RBV (3 le matin + 3 le soir) - en fonction du poids. En cas de co-administration avec le PEG alfa-2b : 4 gélules de RBV (2 le matin + 2 le soir) - dose minimale ou 7 (3 le matin + 4 le soir) - dose maximale |
180µg pour les injections sous-cutanées en seringues de 0,5 ml / 1,5 µg/kg pour les injections sous-cutanées en flacons de 50µkg, 80µkg, 100µkg, 120µkg, 150µkg
Autres noms:
gélatine dure, blanche 200mg. gélules La dose basée sur le poids était de 1000 mg/jour (poids du patient
Autres noms:
pelliculé jaune 100 mg.
comprimés identiques aux comprimés de Narlaprevir
Comprimés de 100 mg de lactose/cellulose encapsulés dans des gélules de gélatine (à des fins de mise en aveugle) identiques aux gélules de Ritonavir
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de patients avec une réponse virologique soutenue (RVS24)
Délai: Semaine 24 après la fin du traitement
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ARN du VHC indétectable par limite de détection (LOD)
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Semaine 24 après la fin du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de patients qui obtiennent la réponse virologique rapide (RVR)
Délai: Semaine 4 de traitement
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ARN VHC < LD
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Semaine 4 de traitement
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Nombre de patients qui obtiennent la Réponse Virologique Précoce (RVE)
Délai: Semaine 12 de traitement
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ARN VHC < LOD
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Semaine 12 de traitement
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Nombre de patients qui obtiennent la réponse de fin de traitement (RET)
Délai: Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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ARN VHC < LOD
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Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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Nombre de patients qui atteignent la RVS12
Délai: Semaine 12 après la fin du traitement
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ARN du VHC indétectable (par LOD)
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Semaine 12 après la fin du traitement
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Nombre de patients qui développent une percée virale
Délai: Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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Augmentation supérieure ou égale à 1 log10 de l'ARN-VHC au-dessus du nadir, ou de l'ARN-VHC détectable, pendant le traitement après une chute initiale en dessous de la détection
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Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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Nombre de patients qui développent une rechute
Délai: Semaine 24 après la fin du traitement
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ARN du VHC indétectable par LOD à la fin du traitement avec ARN du VHC détectable ultérieurement
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Semaine 24 après la fin du traitement
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Nombre de patients qui développent une anémie
Délai: Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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L'anémie est définie comme une Hb <10g/dL
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Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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Nombre de patients qui développent une neutropénie
Délai: Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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La neutropénie est définie comme des neutrophiles <0,75x109/L
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Semaine 24 de traitement (Bras 1), Semaine 48 de traitement (Bras 2)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies du foie
- Infections à Flaviviridae
- Hépatite, virale, humaine
- Infections à entérovirus
- Infections à Picornaviridae
- Hépatite chronique
- Hépatite
- Hépatite A
- Hépatite C
- Hépatite C chronique
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP3A
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Inhibiteurs de la protéase du VIH
- Inhibiteurs de la protéase virale
- Interférons
- Interféron-alpha
- Ribavirine
- Peginterféron alfa-2a
- Interféron alpha-2
- Ritonavir
- Peginterféron alfa-2b
Autres numéros d'identification d'étude
- CJ05013008
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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