Účinnost a bezpečnost narlapreviru používaného v kombinaci s ritonavirem při dosud neléčené a neúspěšné předchozí léčbě pacientů s pegylovaným interferonem/ribavirinem s chronickou hepatitidou C genotypem 1 (PIONEER – studie) (PIONEER)
Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie fáze III narlaprevir/ritonavir a pegylovaný interferon/ribavirin u 2 populací pacientů – naivní pacienti a pacienti se selháním léčby s genotypem 1 chronickou hepatitidou C
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Studie zahrnovala 3 časová období:
- Období screeningu v délce až 3 týdnů, během kterého byla potvrzena způsobilost ke studii.
Období dvojitě zaslepené léčby: všichni způsobilí pacienti rozděleni do subpopulací bez předchozí léčby a předchozí neúspěšné léčby byli randomizováni do jednoho ze dvou paralelních léčebných ramen v poměru 2:1:
- Rameno 1: Všichni pacienti dostávali kombinaci NVR/RTV + PEG-INF/RBV po dobu 12 týdnů, po které následovaly PEG-INF a RBV po dobu 12 týdnů (celková délka léčby 24 týdnů).
Rameno 2: Terapie PEG-INF a RBV (standardní péče) po dobu 48 týdnů s ekvivalentem placeba pro NVR a RTV po dobu prvních 12 týdnů.
K léčbě by mohly být použity různé typy pegylovaného interferonu. Přiřazení k léčbě pegylovaným interferonem alfa-2a nebo pegylovaným interferonem alfa-2b bude rovněž provedeno pomocí webového systému v poměru 1:1.
Klinická účinnost každého ramene byla hodnocena 24 týdnů po ukončení léčby nedetekovatelnou RNA viru hepatitidy C (HCV) podle dolního limitu detekce (LOD) 24 týdnů po ukončení léčby. V případě sérových hladin HCV-RNA byly ve 12. týdnu léčby vyšší nebo rovné 100 IU/ml (skupina 1) nebo sérová HCV RNA klesla z výchozí hodnoty méně než 2 log po 12 týdnech léčby nebo hladiny HCV-RNA v séru ≥ LOD ve 24. týdnu léčby (skupina 2) byli pacienti považováni za nereagující a přerušili účast ve studii. V případě uspokojivé léčebné odpovědi byl všem pacientům navíc podáván PEG-INF/RBV po dobu 12 týdnů (celkem 24 týdnů léčby) ve skupině 1 a po dobu 36 týdnů (celkem 48 týdnů léčby) ve skupině 2.
- Období sledování, během kterého pacienti nedostávají žádnou studovanou medikaci. Doba sledování po ukončení studijní léčby bude 24 týdnů.
Celkově se každý pacient zúčastní studie po dobu přibližně 75 týdnů od okamžiku, kdy pacient podepíše formulář informovaného souhlasu, až po závěrečnou návštěvu
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Chelyabinsk, Ruská Federace
- South-Ural State Medical University, Clinic of Medical Academy, Infectious Diseases Department
-
Kazan, Ruská Federace
- Kazan State Medical Academy, Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. A.F. Agafonov
-
Moscow, Ruská Federace
- Federal Budget Science Institution Central Science and Research Institute of Epidemiology of RosPotrebNadzor
-
Moscow, Ruská Federace
- Federal State Budget Healthcare Institution Central Clinical Hospital of Russian Academy of Science
-
Moscow, Ruská Federace
- First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov, Clinic of Nephrology, Internal and Professional Diseases n.a. E.M. Tarleev
-
Moscow, Ruská Federace
- First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov, Propedeutics of Internal Diseases Department
-
Moscow, Ruská Federace
- Moscow State Medical Stomatological University n.a. A. I. Evdokimov, Clinical Infectious Hospital #1, Clinical Infections Department
-
Moscow, Ruská Federace
- Public Corporation "Clinical Hospital of Centrosouze"
-
Moscow, Ruská Federace
- Public Corporation "MedElitConsulting"
-
Moscow, Ruská Federace
- State Budget Healthcare Moscow Institution Clinical Scientific Center of Healthcare Department of Moscow
-
Moscow, Ruská Federace
- State Budgetary Healthcare Organization Clinical city hospital #24
-
Novosibirsk, Ruská Federace
- Novosibirsk State Medical University, Clinical city hospital #12, Therapeutic Department
-
Saint Petersburg, Ruská Federace
- Military Medical Academy of Ministry of Defense of Russian Federation n.a. S.M. Kirov, Infectious Diseases Department
-
Saint Petersburg, Ruská Federace
- Saint Petersburg State Budget Healthcare Institution Center of AIDS and Infectious Diseases Prevention and Control
-
Saint Petersburg, Ruská Federace
- Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. S.P. Botkin
-
Samara, Ruská Federace
- Clinic of Samara State Medical University, Department of Infectious Diseases
-
Samara, Ruská Federace
- Public corporation Medical company "Gepatolog"
-
Saratow, Ruská Federace
- Municipal Healthcare Institution Clinical city hospital #2 n.a. V.I. Razumovsky, Infectious Diseases Department
-
Stavropol', Ruská Federace
- Stavropolsky Krai Clinical Hospital, Gastroenterology Department related to Hospital Therapy Department
-
Stavropol', Ruská Federace
- Stavropolsky State Medical University, Clinic of Gastroenterology, Hepatology and Pancreatology
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Tělesná hmotnost ≥ 40 a ≤ 125 kg;
Dokumentovaná infekce HCV genotypu 1 (Smíšené infekce s jinými genotypy nejsou způsobilé):
- dosud neléčená léčba (interferonem a ribavirinem); nebo
- pacienti se selháním léčby (pacienti musí dostávat interferon/ribavirin ve standardních dávkách po dobu minimálně 12 týdnů);
- Minimální hladina HCV-RNA ≥10 000 IU na začátku;
Žádné známky cirhózy; dostupnost na základní linii alespoň jednoho z následujících negativních výsledků testů:
- Biopsie jater neprokázala cirhózu (nejpozději do 3 let před výchozí hodnotou) nebo
- Skóre elasticity FibroScan < 12,5 kPa 12 měsíců před výchozí hodnotou nebo
- FibroTest < 0,75 12 měsíců před výchozí hodnotou a poměr aspartátaminotransferáza (AST)/trombocyty (APRI) ≤ 1 během screeningu
- použití metod antikoncepce přijatelných pro oba partnery od zařazení do studie do 6 měsíců po ukončení léčby;
- Ochota dát písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem proteázy specifickým pro HCV NS3 a/nebo jinými přímými antivirotiky (např. inhibitory HCV polymerázy);
- Léčba infekce HCV 30 dní před zařazením;
- Užívání zakázaných léků během 2 týdnů před zahájením studijních léků (induktory nebo substráty CYP3A4);
- Nálezy podezřelé z hepatocelulárního karcinomu (HCC);
- Jaterní selhání v současnosti nebo v historii;
- Autoimunitní hepatitida v anamnéze;
- Titry antinukleárních protilátek (ANA) > 1:320;
- Důkazy žlučových kamenů, choledocholitiázy a zvápenatělého žlučníku;
- HBsAg pozitivní;
- HIV pozitivní;
- Sérový hemoglobin <13g/dl pro muže a <12g/dl pro ženy;
- Neutrofily <1500/mm3 (<1,5x109/l) při screeningu;
- Krevní destičky <150 000/mm3 (<150x109/l) při screeningu (pacienti s počtem krevních destiček >100 000/mm3 (>100x109/l), ale méně než 150 000/mm3 (150x109/l) mohou být zahrnuti do studie v případě Fican nebo FibroTest nebo jaterní biopsie během období screeningu studie neprokázaly žádnou cirhózu)
- Celkový bilirubin >1,6 mg/dl (>27,36 µmol/L), pokud v anamnéze nebyla Gilbertova choroba. Pokud je navrhovanou etiologií Gilbertova choroba, musí to být zdokumentováno v tabulce subjektu;
- Přímý bilirubin >1,5 x horní hranice normálu (ULN) laboratorního referenčního rozmezí při screeningu;
- Sérový albumin < dolní hranice normálu (LLN) laboratorního referenčního rozmezí při screeningu;
- Sérový kreatinin >ULN laboratorní reference při screeningu;
- Sérová aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) >5 x ULN laboratorního referenčního rozmezí při screeningu;
- Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) >1,2 ULN nebo <0,8 LLN;
- Kontraindikace léčby pegylovaným interferonem, ribavirinem a/nebo ritonavirem;
- Hypersenzitivita na kterýkoli ze studovaných léků;
- Aktivní nebo suspektní rakovina;
- Psychiatrické onemocnění (střední nebo těžká deprese, schizofrenie, bipolární porucha a kol.);
- Předchozí pokus o sebevraždu nebo sebevražedné myšlenky;
- Drogová závislost;
- substituční terapie opiátovými agonisty;
- Historie aktivní dny během posledního roku;
- Transplantace orgánů (s výjimkou transplantace rohovky a vlasů);
- Těhotné nebo kojící ženy;
- Muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo těhotenství plánují;
- Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl narušit účast pacienta a dokončení studie;
- Užívání jiných hodnocených léků/účast v jiné klinické studii do 30 dnů před zařazením.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: NVR/RTV + PEG-INF/RBV (naivní léčba)
Narlaprevir - 2 tablety jednou denně perorálně Ritonavir - 1 kapsle jednou denně perorálně Pegylovaný interferon alfa-2a/ Pegylovaný interferon alfa-2b – subkutánní injekce jednou týdně. Pacienti budou instruováni zkoušejícím, jak si lék sami aplikovat, a při každé výdejové návštěvě jim bude podán množství PEG-INF alfa-2a a PEG-INF alfa-2b potřebné mezi návštěvami. Ribavirin - dvakrát denně perorálně. V případě současného podávání s PEG-INF alfa-2a: 5 tobolek RBV (2 ráno + 3 večer) nebo 6 tobolek RBV (3 ráno + 3 večer) – podle hmotnosti. V případě současného podávání s PEG-INF alfa-2b: 4 tobolky RBV (2 ráno + 2 večer) - minimální dávka nebo 7 (3 ráno + 4 večer) - maximální dávka |
žlutá potahovaná 100 mg.
tablety
100 mg tablety zapouzdřené v želatinových kapslích (pro účely zaslepení)
Ostatní jména:
180 µg pro subkutánní injekce v 0,5 ml stříkačkách / 1,5 µg/kg pro subkutánní injekce v 50 µkg, 80 µkg, 100 µkg, 120 µkg, 150 µkg v lahvičkách
Ostatní jména:
tvrdá želatina, bílá 200 mg. kapsle Dávka založená na hmotnosti byla 1000 mg/den (hmotnost pacienta
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: PEG-INF/RBV (naivní léčba)
Placebo Narlaprevir - 2 tablety jednou denně perorálně Placebo ritonavir - 1 kapsle jednou denně perorálně Pegylovaný interferon alfa-2a/ Pegylovaný interferon alfa-2b – subkutánní injekce jednou týdně. Pacienti budou instruováni zkoušejícím, jak si lék sami aplikovat, a při každé výdejové návštěvě jim bude podán množství PEG-INF alfa-2a a PEG-INF alfa-2b potřebné mezi návštěvami. Ribavirin - dvakrát denně perorálně. V případě současného podávání s PEG-INF alfa-2a: 5 tobolek RBV (2 ráno + 3 večer) nebo 6 tobolek RBV (3 ráno + 3 večer) – podle hmotnosti. V případě současného podávání s PEG-INF alfa-2b: 4 tobolky RBV (2 ráno + 2 večer) - minimální dávka nebo 7 (3 ráno + 4 večer) - maximální dávka |
180 µg pro subkutánní injekce v 0,5 ml stříkačkách / 1,5 µg/kg pro subkutánní injekce v 50 µkg, 80 µkg, 100 µkg, 120 µkg, 150 µkg v lahvičkách
Ostatní jména:
tvrdá želatina, bílá 200 mg. kapsle Dávka založená na hmotnosti byla 1000 mg/den (hmotnost pacienta
Ostatní jména:
žlutá potahovaná 100 mg.
tablety identické s tabletami Narlapreviru
100 mg laktózové/celulózové tablety zapouzdřené v želatinových tobolkách (pro účely zaslepení) identických s tobolkami ritonaviru
|
|
Experimentální: NVR/RTV + PEG-INF/RBV (selhání léčby)
Narlaprevir - 2 tablety jednou denně perorálně Ritonavir - 1 kapsle jednou denně perorálně Pegylovaný interferon alfa-2a/ Pegylovaný interferon alfa-2b – subkutánní injekce jednou týdně. Pacienti budou instruováni zkoušejícím, jak si lék sami aplikovat, a při každé výdejové návštěvě jim bude podán množství PEG-INF alfa-2a a PEG-INF alfa-2b potřebné mezi návštěvami. Ribavirin - dvakrát denně perorálně. V případě současného podávání s PEG-INF alfa-2a: 5 tobolek RBV (2 ráno + 3 večer) nebo 6 tobolek RBV (3 ráno + 3 večer) – podle hmotnosti. V případě současného podávání s PEG-INF alfa-2b: 4 tobolky RBV (2 ráno + 2 večer) - minimální dávka nebo 7 (3 ráno + 4 večer) - maximální dávka |
žlutá potahovaná 100 mg.
tablety
100 mg tablety zapouzdřené v želatinových kapslích (pro účely zaslepení)
Ostatní jména:
180 µg pro subkutánní injekce v 0,5 ml stříkačkách / 1,5 µg/kg pro subkutánní injekce v 50 µkg, 80 µkg, 100 µkg, 120 µkg, 150 µkg v lahvičkách
Ostatní jména:
tvrdá želatina, bílá 200 mg. kapsle Dávka založená na hmotnosti byla 1000 mg/den (hmotnost pacienta
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: PEG-INF/RBV (selhání léčby)
Placebo Narlaprevir - 2 tablety jednou denně perorálně Placebo ritonavir - 1 kapsle jednou denně perorálně Pegylovaný interferon alfa-2a/ Pegylovaný interferon alfa-2b – subkutánní injekce jednou týdně. Pacienti budou instruováni zkoušejícím, jak si lék sami aplikovat, a při každé výdejové návštěvě jim bude podán množství PEG-INF alfa-2a a PEG-INF alfa-2b potřebné mezi návštěvami. Ribavirin - dvakrát denně perorálně. V případě současného podávání s PEG alfa-2a: 5 tobolek RBV (2 ráno + 3 večer) nebo 6 tobolek RBV (3 ráno + 3 večer) – podle hmotnosti. V případě současného podávání s PEG alfa-2b: 4 kapsle RBV (2 ráno + 2 večer) - minimální dávka nebo 7 (3 ráno + 4 večer) - maximální dávka |
180 µg pro subkutánní injekce v 0,5 ml stříkačkách / 1,5 µg/kg pro subkutánní injekce v 50 µkg, 80 µkg, 100 µkg, 120 µkg, 150 µkg v lahvičkách
Ostatní jména:
tvrdá želatina, bílá 200 mg. kapsle Dávka založená na hmotnosti byla 1000 mg/den (hmotnost pacienta
Ostatní jména:
žlutá potahovaná 100 mg.
tablety identické s tabletami Narlapreviru
100 mg laktózové/celulózové tablety zapouzdřené v želatinových tobolkách (pro účely zaslepení) identických s tobolkami ritonaviru
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet pacientů s trvalou virologickou odpovědí (SVR24)
Časové okno: 24. týden po ukončení léčby
|
HCV RNA nedetekovatelná limitem detekce (LOD)
|
24. týden po ukončení léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet pacientů, kteří dosáhnou rychlé virologické odpovědi (RVR)
Časové okno: 4. týden léčby
|
HCV RNA < LOD
|
4. týden léčby
|
|
Počet pacientů, kteří dosáhnou časné virologické odpovědi (EVR)
Časové okno: 12. týden léčby
|
HCV RNA <LOD
|
12. týden léčby
|
|
Počet pacientů, kteří dosáhnou konečné odpovědi na léčbu (ETR)
Časové okno: 24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
HCV RNA <LOD
|
24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
|
Počet pacientů, kteří dosáhnou SVR12
Časové okno: 12. týden po ukončení léčby
|
HCV RNA nedetekovatelná (podle LOD)
|
12. týden po ukončení léčby
|
|
Počet pacientů, u kterých dojde k průlomu viru
Časové okno: 24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
Větší nebo rovné 1 log10 zvýšení HCV-RNA nad nejnižší hodnotu nebo detekovatelnou HCV-RNA při léčbě po počátečním poklesu pod detekci
|
24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
|
Počet pacientů, u kterých dojde k relapsu
Časové okno: 24. týden po ukončení léčby
|
HCV RNA nedetekovatelná LOD na konci léčby s následnou detekovatelnou HCV RNA
|
24. týden po ukončení léčby
|
|
Počet pacientů, u kterých se rozvine anémie
Časové okno: 24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
Anémie je definována jako Hb < 10 g/dl
|
24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
|
Počet pacientů, u kterých se rozvine neutropenie
Časové okno: 24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
Neutropenie je definována jako neutrofily <0,75x109/l
|
24. týden léčby (rameno 1), 48. týden léčby (rameno 2)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- RNA virové infekce
- Virová onemocnění
- Infekce
- Infekce přenášené krví
- Přenosné nemoci
- Onemocnění jater
- Infekce Flaviviridae
- Hepatitida, virová, lidská
- Enterovirové infekce
- Infekce Picornaviridae
- Hepatitida, chronická
- Hepatitida
- Žloutenka typu A
- Hepatitida C
- Hepatitida C, chronická
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antivirová činidla
- Inhibitory enzymů
- Anti-HIV činidla
- Antiretrovirová činidla
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunologické faktory
- Inhibitory proteázy
- Cytochrom P-450 Inhibitory CYP3A
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Inhibitory HIV proteázy
- Inhibitory virové proteázy
- Interferony
- Interferon-alfa
- Ribavirin
- Peginterferon alfa-2a
- Interferon alfa-2
- Ritonavir
- Peginterferon alfa-2b
Další identifikační čísla studie
- CJ05013008
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Hepatitida C
-
University Hospital of PatrasNáborPřístup k distální radiální tepně (dTRA) | Přístup k radiální tepněŘecko
-
National Taiwan University Hospital Hsin-Chu BranchNeznámýSelhání přístupu k hemodialýze | Krevní tlak | Porucha přístupu k dialýzeTchaj-wan
-
IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di BolognaZápis na pozvánkuGenetická predispozice k rakoviněItálie
-
University of OttawaDokončenoAbsorpce pneumokokové vakcíny | Ochota k očkování | Znalost pneumokokové vakcíny | Postoj k vakcíně proti pneumokokůmKanada
-
University of LouisvilleKentucky Cabinet for Health & Family ServicesDokončenoOvládání seznamu čekatelů | Učební plán výchovy k rodičovství | Kurikulum výchovy k rodičovství + Case ManagementSpojené státy
-
National Research Centre, EgyptFaculty of Medicine, Minia UniversityDokončeno
-
Izmir University of EconomicsThe Scientific and Technological Research Council of TurkeyDokončenoNesnášenlivost k nejistotěTurecko (Türkiye)
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisMinistry of Health, FranceDokončeno
-
Centre d'Investigation Clinique et Technologique...National Research Agency, FranceDokončenoPostoj k počítačůmFrancie
-
University of CambridgeUniversity of Maiduguri; Infectious Disease Institute at Makerere UniversityZápis na pozvánku
Klinické studie na Narlaprevir
-
R-PharmAscentDokončenoPoškození jaterGruzie, Ruská Federace
-
R-PharmAlmedis; Scientific Center EFiS; ChromSystemsLabDokončenoChronická hepatitida c Genotyp 1Ruská Federace
-
Merck Sharp & Dohme LLCUkončenoHepatitida C, chronická | Hepacivirus
-
R-PharmAlmedisDokončenoChronická hepatitida C Genotyp 1bRuská Federace
-
Merck Sharp & Dohme LLCDokončeno
-
R-PharmAlmedisDokončeno