Эффективность и безопасность нарлапревира, используемого в комбинации с ритонавиром у пациентов, ранее не получавших лечения, и безуспешно лечившихся пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 (PIONEER - исследование) (PIONEER)
Международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, исследование фазы III в параллельных группах нарлапревира/ритонавира и пегилированного интерферона/рибавирина у 2 популяций пациентов — ранее не получавших лечения и пациентов с неудачным лечением с генотипом 1 хронического гепатита С
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Исследование включало 3 временных периода:
- Период скрининга продолжительностью до 3 недель, в течение которого было подтверждено право на участие в исследовании.
Период двойного слепого лечения: все подходящие пациенты, разделенные на подгруппы, ранее не получавшие лечения, и пациенты с неудачным лечением в прошлом, были рандомизированы в одну из двух параллельных групп лечения в соотношении 2:1:
- Группа 1: все пациенты получали комбинацию NVR/RTV + PEG-INF/RBV в течение 12 недель, после чего следовали PEG-INF и RBV в течение 12 недель (общая продолжительность лечения 24 недели).
Группа 2: Терапия с помощью PEG-INF и RBV (стандарт лечения) в течение 48 недель с эквивалентом плацебо для NVR и RTV в течение первых 12 недель.
Для лечения могут быть использованы различные типы пегилированного интерферона. Назначение лечения пегилированным интерфероном альфа-2а или пегилированным интерфероном альфа-2b также будет проводиться с использованием веб-системы в соотношении 1:1.
Клиническую эффективность каждой группы оценивали через 24 недели после окончания лечения неопределяемой РНК вируса гепатита С (HCV) по нижнему пределу обнаружения (LOD) через 24 недели после окончания лечения. В случае, если уровни РНК ВГС в сыворотке были больше или равны 100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения (группа 1) или уровень РНК ВГС в сыворотке снизился по сравнению с исходным уровнем менее чем на 2 log после 12 недель лечения или уровни РНК ВГС в сыворотке ≥ LOD на 24-й неделе лечения (группа 2) пациентов считали не ответившими на лечение и прекращали участие в исследовании. В случае удовлетворительного ответа на лечение всем пациентам дополнительно вводили ПЕГ-ИНФ/РБВ в течение 12 недель (всего 24 недели лечения) в группе 1 и в течение 36 недель (всего 48 недель лечения) во второй группе.
- Период последующего наблюдения, в течение которого пациенты не получают никаких исследуемых препаратов. Продолжительность периода наблюдения после окончания исследуемого лечения составит 24 недели.
В целом, каждый пациент будет участвовать в исследовании примерно до 75 недель с момента подписания пациентом формы информированного согласия до последнего визита.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Chelyabinsk, Российская Федерация
- South-Ural State Medical University, Clinic of Medical Academy, Infectious Diseases Department
-
Kazan, Российская Федерация
- Kazan State Medical Academy, Republican Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. A.F. Agafonov
-
Moscow, Российская Федерация
- Federal Budget Science Institution Central Science and Research Institute of Epidemiology of RosPotrebNadzor
-
Moscow, Российская Федерация
- Federal State Budget Healthcare Institution Central Clinical Hospital of Russian Academy of Science
-
Moscow, Российская Федерация
- First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov, Clinic of Nephrology, Internal and Professional Diseases n.a. E.M. Tarleev
-
Moscow, Российская Федерация
- First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov, Propedeutics of Internal Diseases Department
-
Moscow, Российская Федерация
- Moscow State Medical Stomatological University n.a. A. I. Evdokimov, Clinical Infectious Hospital #1, Clinical Infections Department
-
Moscow, Российская Федерация
- Public Corporation "Clinical Hospital of Centrosouze"
-
Moscow, Российская Федерация
- Public Corporation "MedElitConsulting"
-
Moscow, Российская Федерация
- State Budget Healthcare Moscow Institution Clinical Scientific Center of Healthcare Department of Moscow
-
Moscow, Российская Федерация
- State Budgetary Healthcare Organization Clinical city hospital #24
-
Novosibirsk, Российская Федерация
- Novosibirsk State Medical University, Clinical city hospital #12, Therapeutic Department
-
Saint Petersburg, Российская Федерация
- Military Medical Academy of Ministry of Defense of Russian Federation n.a. S.M. Kirov, Infectious Diseases Department
-
Saint Petersburg, Российская Федерация
- Saint Petersburg State Budget Healthcare Institution Center of AIDS and Infectious Diseases Prevention and Control
-
Saint Petersburg, Российская Федерация
- Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution Clinical Hospital of Infectious Diseases n.a. S.P. Botkin
-
Samara, Российская Федерация
- Clinic of Samara State Medical University, Department of Infectious Diseases
-
Samara, Российская Федерация
- Public corporation Medical company "Gepatolog"
-
Saratow, Российская Федерация
- Municipal Healthcare Institution Clinical city hospital #2 n.a. V.I. Razumovsky, Infectious Diseases Department
-
Stavropol', Российская Федерация
- Stavropolsky Krai Clinical Hospital, Gastroenterology Department related to Hospital Therapy Department
-
Stavropol', Российская Федерация
- Stavropolsky State Medical University, Clinic of Gastroenterology, Hepatology and Pancreatology
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Масса тела ≥ 40 и ≤ 125 кг;
Документально подтвержденная инфекция ВГС генотипа 1 (смешанные инфекции с другими генотипами не подходят):
- наивное лечение (интерферон и рибавирин); или
- пациенты с неудачным лечением (пациенты должны получать интерферон/рибавирин в стандартных дозах в течение как минимум 12 недель);
- Минимальный уровень РНК ВГС ≥10 000 МЕ на исходном уровне;
Нет признаков цирроза печени; наличие на исходном уровне хотя бы одного из следующих отрицательных результатов тестов:
- Биопсия печени без признаков цирроза (не позднее, чем за 3 года до исходного уровня) или
- Показатель эластичности FibroScan < 12,5 кПа за 12 месяцев до исходного уровня или
- FibroTest <0,75 за 12 месяцев до исходного уровня и соотношение аспартатаминотрансферазы (АСТ)/тромбоциты (APRI) ≤ 1 во время скрининга
- Использование приемлемых методов контрацепции для обоих партнеров с момента включения в исследование до 6 месяцев после окончания лечения;
- Готовность дать письменное информированное согласие.
Критерий исключения:
- Предшествующее лечение любым ингибитором протеазы, специфичным для NS3 ВГС, и/или другими противовирусными препаратами прямого действия (например, ингибиторы полимеразы ВГС);
- Лечение ВГС-инфекции за 30 дней до зачисления;
- Использование запрещенных препаратов в течение 2 недель до начала приема исследуемых препаратов (индукторы или субстраты CYP3A4);
- Выводы, подозрительные на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК);
- Печеночная недостаточность в настоящее время или в анамнезе;
- Аутоиммунный гепатит в анамнезе;
- титры антиядерных антител (ANA) > 1:320;
- Наличие камней в желчном пузыре, холедохолитиаза и кальцификации желчного пузыря;
- HBsAg положительный;
- ВИЧ-положительный;
- Сывороточный гемоглобин <13 г/дл для мужчин и <12 г/дл для женщин;
- Нейтрофилы <1500/мм3 (<1,5х109/л) при скрининге;
- Тромбоциты <150000/мм3 (<150х109/л) при скрининге (пациенты с числом тромбоцитов >100000/мм3 (>100х109/л), но менее 150000/мм3 (150х109/л) могут быть включены в исследование в случае, если Фиброскан или FibroTest, или биопсия печени во время скринингового периода исследования не выявили цирроза)
- Общий билирубин >1,6 мг/дл (>27,36 мкмоль/л), если в анамнезе не было болезни Жильбера. Если предполагаемой этиологией является болезнь Жильбера, это должно быть задокументировано в карте субъекта;
- Прямой билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) лабораторного эталонного диапазона при скрининге;
- Сывороточный альбумин < нижнего предела нормы (LLN) лабораторного эталонного диапазона при скрининге;
- креатинин сыворотки >ВГН лабораторного стандарта при скрининге;
- Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке >5 x ВГН лабораторного референтного диапазона при скрининге;
- Тиреотропный гормон (ТТГ) >1,2 ВГН или <0,8 НГН;
- Противопоказания к лечению пегилированным интерфероном, рибавирином и/или ритонавиром;
- Повышенная чувствительность к любому из исследуемых препаратов;
- активный или подозреваемый рак;
- Психическое заболевание (умеренная или тяжелая депрессия, шизофрения, биполярное расстройство и др.);
- Предыдущая попытка самоубийства или суицидальные мысли;
- Наркотическая зависимость;
- заместительная терапия опиоидными агонистами;
- История активной подагры в течение последнего года;
- Трансплантация органов (кроме трансплантации роговицы и волос);
- Беременные или кормящие женщины;
- Мужчины, партнерши которых беременны или планируют беременность;
- Любое медицинское состояние, которое может помешать участию пациента в исследовании и его завершению;
- Использование других исследуемых препаратов/участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до включения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: NVR/RTV + PEG-INF/RBV (наивное лечение)
Нарлапревир – по 2 таблетки один раз в день внутрь Ритонавир - по 1 капсуле 1 раз в день внутрь Пегилированный интерферон альфа-2а/ Пегилированный интерферон альфа-2b - подкожно 1 раз в неделю. Пациенты будут проинструктированы исследователем о том, как самостоятельно вводить препарат, и при каждом посещении выдачи будет даваться количество PEG-INF альфа-2a и PEG-INF альфа-2b, необходимое между посещениями. Рибавирин - два раза в день внутрь. В случае одновременного приема с ПЕГ-ИНФ альфа-2а: 5 капсул РБВ (2 утром + 3 вечером) или 6 капсул РБВ (3 утром + 3 вечером) в зависимости от массы тела. При одновременном применении с ПЕГ-ИНФ альфа-2b: 4 капсулы РБВ (2 утром + 2 вечером) - минимальная доза или 7 (3 утром + 4 вечером) - максимальная доза. |
желтое пленочное покрытие 100 мг.
таблетки
Таблетки по 100 мг, инкапсулированные в желатиновые капсулы (для ослепления)
Другие имена:
180 мкг для подкожных инъекций в шприцах по 0,5 мл / 1,5 мкг/кг для подкожных инъекций в 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг, 150 мкг во флаконах
Другие имена:
желатин твердый, белый 200мг. капсулы Доза, основанная на массе тела, составляла 1000 мг/сутки (вес пациента
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: PEG-INF/RBV (наивное лечение)
Плацебо Нарлапревир — 2 таблетки один раз в день перорально Плацебо Ритонавир - 1 капсула один раз в день перорально Пегилированный интерферон альфа-2а/ Пегилированный интерферон альфа-2b - подкожно 1 раз в неделю. Пациенты будут проинструктированы исследователем о том, как самостоятельно вводить препарат, и при каждом посещении выдачи будет даваться количество PEG-INF альфа-2a и PEG-INF альфа-2b, необходимое между посещениями. Рибавирин - два раза в день внутрь. В случае одновременного приема с ПЕГ-ИНФ альфа-2а: 5 капсул РБВ (2 утром + 3 вечером) или 6 капсул РБВ (3 утром + 3 вечером) в зависимости от массы тела. При одновременном применении с ПЕГ-ИНФ альфа-2b: 4 капсулы РБВ (2 утром + 2 вечером) - минимальная доза или 7 (3 утром + 4 вечером) - максимальная доза. |
180 мкг для подкожных инъекций в шприцах по 0,5 мл / 1,5 мкг/кг для подкожных инъекций в 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг, 150 мкг во флаконах
Другие имена:
желатин твердый, белый 200мг. капсулы Доза, основанная на массе тела, составляла 1000 мг/сутки (вес пациента
Другие имена:
желтое пленочное покрытие 100 мг.
таблетки, идентичные таблеткам Нарлапревир
Таблетки 100 мг лактозы/целлюлозы, инкапсулированные в желатиновые капсулы (для ослепления), идентичные капсулам ритонавира
|
|
Экспериментальный: NVR/RTV + PEG-INF/RBV (неэффективность лечения)
Нарлапревир – по 2 таблетки один раз в день внутрь Ритонавир - по 1 капсуле 1 раз в день внутрь Пегилированный интерферон альфа-2а/ Пегилированный интерферон альфа-2b - подкожно 1 раз в неделю. Пациенты будут проинструктированы исследователем о том, как самостоятельно вводить препарат, и при каждом посещении выдачи будет даваться количество PEG-INF альфа-2a и PEG-INF альфа-2b, необходимое между посещениями. Рибавирин - два раза в день внутрь. В случае одновременного приема с ПЕГ-ИНФ альфа-2а: 5 капсул РБВ (2 утром + 3 вечером) или 6 капсул РБВ (3 утром + 3 вечером) в зависимости от массы тела. При одновременном применении с ПЕГ-ИНФ альфа-2b: 4 капсулы РБВ (2 утром + 2 вечером) - минимальная доза или 7 (3 утром + 4 вечером) - максимальная доза. |
желтое пленочное покрытие 100 мг.
таблетки
Таблетки по 100 мг, инкапсулированные в желатиновые капсулы (для ослепления)
Другие имена:
180 мкг для подкожных инъекций в шприцах по 0,5 мл / 1,5 мкг/кг для подкожных инъекций в 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг, 150 мкг во флаконах
Другие имена:
желатин твердый, белый 200мг. капсулы Доза, основанная на массе тела, составляла 1000 мг/сутки (вес пациента
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: PEG-INF/RBV (неэффективность лечения)
Плацебо Нарлапревир — 2 таблетки один раз в день перорально Плацебо Ритонавир - 1 капсула один раз в день перорально Пегилированный интерферон альфа-2а/ Пегилированный интерферон альфа-2b - подкожно 1 раз в неделю. Пациенты будут проинструктированы исследователем о том, как самостоятельно вводить препарат, и при каждом посещении выдачи будет даваться количество PEG-INF альфа-2a и PEG-INF альфа-2b, необходимое между посещениями. Рибавирин - два раза в день внутрь. В случае одновременного приема с ПЭГ альфа-2а: 5 капсул РБВ (2 утром + 3 вечером) или 6 капсул РБВ (3 утром + 3 вечером) в зависимости от массы тела. При одновременном применении с ПЭГ альфа-2b: 4 капсулы РБВ (2 утром + 2 вечером) - минимальная доза или 7 (3 утром + 4 вечером) - максимальная доза. |
180 мкг для подкожных инъекций в шприцах по 0,5 мл / 1,5 мкг/кг для подкожных инъекций в 50 мкг, 80 мкг, 100 мкг, 120 мкг, 150 мкг во флаконах
Другие имена:
желатин твердый, белый 200мг. капсулы Доза, основанная на массе тела, составляла 1000 мг/сутки (вес пациента
Другие имена:
желтое пленочное покрытие 100 мг.
таблетки, идентичные таблеткам Нарлапревир
Таблетки 100 мг лактозы/целлюлозы, инкапсулированные в желатиновые капсулы (для ослепления), идентичные капсулам ритонавира
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (УВО24)
Временное ограничение: 24 неделя после окончания лечения
|
РНК ВГС не определяется по пределу обнаружения (LOD)
|
24 неделя после окончания лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество пациентов, достигших быстрого вирусологического ответа (БВО)
Временное ограничение: 4 неделя лечения
|
РНК ВГС < LOD
|
4 неделя лечения
|
|
Количество пациентов, достигших раннего вирусологического ответа (РВО)
Временное ограничение: 12 неделя лечения
|
РНК ВГС <LOD
|
12 неделя лечения
|
|
Количество пациентов, достигших ответа в конце лечения (ETR)
Временное ограничение: 24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
РНК ВГС <LOD
|
24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
|
Количество пациентов, достигших УВО12
Временное ограничение: 12 неделя после окончания лечения
|
РНК ВГС не определяется (по LOD)
|
12 неделя после окончания лечения
|
|
Количество пациентов, у которых развивается вирусный прорыв
Временное ограничение: 24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
Повышение уровня РНК ВГС выше или равное 1 log10 выше надира или определяемое значение РНК ВГС во время лечения после первоначального падения ниже уровня обнаружения
|
24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
|
Количество пациентов, у которых развивается рецидив
Временное ограничение: 24 неделя после окончания лечения
|
РНК ВГС не обнаруживается с помощью LOD в конце лечения с последующим обнаружением РНК ВГС
|
24 неделя после окончания лечения
|
|
Количество больных, у которых развивается анемия
Временное ограничение: 24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
Анемия определяется как Hb <10 г/дл.
|
24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
|
Количество пациентов, у которых развивается нейтропения
Временное ограничение: 24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
Нейтропения определяется как количество нейтрофилов <0,75x109/л.
|
24-я неделя лечения (1-я группа), 48-я неделя лечения (2-я группа)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- РНК-вирусные инфекции
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Инфекции, передающиеся через кровь
- Передающиеся заболевания
- Заболевания печени
- Флавивирусные инфекции
- Гепатит, Вирусный, Человеческий
- Энтеровирусные инфекции
- Пикорнавирусные инфекции
- Гепатит, хронический
- Гепатит
- Гепатит А
- Гепатит С
- Гепатит С, хронический
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы протеазы
- Ингибиторы цитохрома P-450 CYP3A
- Ингибиторы фермента цитохрома Р-450
- Ингибиторы протеазы ВИЧ
- Ингибиторы вирусной протеазы
- Интерфероны
- Интерферон-альфа
- Рибавирин
- Пегинтерферон альфа-2а
- Интерферон альфа-2
- Ритонавир
- Пегинтерферон альфа-2b
Другие идентификационные номера исследования
- CJ05013008
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .