Étude comparant le traitement continu et le traitement à durée fixe avec le daratumumab, le lénalidomide et la dexaméthasone pour le myélome multiple récidivant (CONFIRM)
Une étude randomisée multicentrique de phase III comparant la thérapie continue à la thérapie à durée fixe avec le daratumumab, le lénalidomide et la dexaméthasone pour le myélome multiple récidivant
L'incorporation d'inhibiteurs du protéasome et de médicaments immunomodulateurs dans la norme de soins a amélioré les résultats pour les patients atteints de myélome multiple (MM) au cours des 10 dernières années. Cependant, la plupart des patients (> 85 %) finissent toujours par rechuter environ 3 à 4 ans après le diagnostic et finissent par mourir de leur maladie, malgré les traitements de sauvetage. Une rechute peut survenir même lorsqu'une rémission complète est obtenue après un traitement de première intention.
Actuellement, le daratumumab (Dara) est approuvé par la FDA américaine et l'EMA en association avec le lénalidomide (Len) et la dexaméthasone (Dex) ou le bortézomib et le Dex pour le traitement des patients atteints de MM ayant reçu au moins un traitement antérieur. Par conséquent, la combinaison Dara-Len-Dex est susceptible de devenir le traitement standard le plus largement utilisé pour le MM au moment de la première rechute.
Cependant, bien que l'approbation de cette dernière combinaison soit prévue jusqu'à la progression de la maladie (PD) ("traitement continu") (CT), la durée optimale réelle du traitement de la rechute est encore inconnue. Il convient de noter que de nombreux experts préconisent de privilégier une "durée fixe" de traitement, en particulier si l'on peut démontrer que la TDM ne se traduit pas par un bénéfice significatif en termes de survie globale (SG). En effet, compte tenu du coût extrêmement élevé de ces nouveaux agents (>100 KEuros/an/patient), les conséquences pharmaco-économiques d'une thérapie de durée "continue" versus "fixe" sont également de la plus haute importance.
Sur la base de ce contexte, l'investigateur propose de mener un essai de non-infériorité de phase III randomisé, multicentrique, ouvert pour le traitement du MM à la première rechute, comparant l'association Dara-Len-Dex administrée en continu jusqu'à la MP, versus une durée fixe de 24 mois. Le choix de cette durée est justifié par les preuves actuellement disponibles concernant l'atteinte d'un plateau en termes de réponse profonde de la maladie, d'observance des patients et de préférence des médecins selon différentes enquêtes. L'objectif principal de cette étude est d'estimer le taux de SG 4 ans après le diagnostic de rechute et le début du traitement de sauvetage. Le critère principal est la SG à 4 ans après la randomisation. L'analyse sera effectuée sur des ensembles de patients selon le protocole et en intention de traiter.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le MM est une tumeur maligne des cellules B et est l'un des néoplasmes primaires les plus fréquents de la moelle osseuse. La pathologie fondamentale est une expansion d'un seul clone de plasmocytes qui produisent des immunoglobulines monoclonales (protéines M) et remplacent la moelle osseuse normale. Bien que l'étiologie du myélome ne soit pas connue, plusieurs études ont montré que les cellules myélomateuses acquièrent certains changements génétiques qui permettent une croissance, une migration et une protection incontrôlées contre l'apoptose.
L'incidence du MM en Europe est de 6,0 cas pour 100 000 par an, avec un âge médian au moment du diagnostic entre 63 et 70 ans ; la mortalité est de 4,1 cas pour 100 000 par an.
Dara est un anticorps monoclonal IgG1ĸ humain qui se lie avec une haute affinité à un épitope unique sur CD38, une glycoprotéine transmembranaire. Il s'agit d'une immunothérapie ciblée dirigée vers les cellules tumorales qui expriment des niveaux élevés de CD38, telles que les plasmocytes de patients atteints de MM. Cette cible est distincte de celles des autres agents approuvés pour le traitement du MM. Dara a montré une efficacité prometteuse seule et avec Len et Den dans une étude de phase 1-2 impliquant des patients atteints de MM récidivant ou réfractaire. Par la suite, un essai de phase 3 a randomisé 569 patients MM pour recevoir Len et Den (Len-Dex ; groupe témoin) ou en association avec Dara (groupe Dara-Len-Dex) Avec un suivi médian de 25,4 mois, une survie sans progression a été significativement prolongé dans le groupe Dara-Len-Dex (médiane non atteinte versus 17,5 mois dans le groupe témoin ; HR, 0,41 ; IC 95 %, 0,31-0,53 ; P
L'investigateur propose de mener un essai de non-infériorité de phase III, randomisé, multicentrique, ouvert pour le traitement du MM à la première rechute, comparant l'association Dara-Len-Dex administrée en continu jusqu'à la MP, versus une durée fixe de 24 mois. Le choix de cette durée est justifié par les preuves actuellement disponibles concernant l'atteinte d'un plateau en termes de réponse profonde de la maladie, d'observance des patients et de préférence des médecins selon différentes enquêtes. En effet, compte tenu du coût extrêmement élevé de ces nouveaux agents (>100 KEuros/an/patient), les conséquences pharmaco-économiques d'une thérapie de durée "continue" versus "fixe" sont également de la plus haute importance.
La posologie, la voie d'administration et le schéma d'administration des médicaments prescrits sont conformes à l'autorisation de la FDA et de l'EMEA dans la première rechute de MM. Seule la durée de combinaison est comparée. Un groupe de patients recevra l'association Dara-Len-Dex jusqu'à la MP conformément à l'autorisation de la FDA et de l'EMEA dans la première rechute de MM (norme de soins). Le groupe expérimental recevra la combinaison Dara-Len-Dex pendant 24 mois maximum. Cette durée de traitement plus courte (24 mois) est justifiée par les preuves actuellement disponibles concernant l'atteinte d'un plateau en termes de réponse profonde de la maladie, d'observance des patients et de préférence des médecins selon différentes enquêtes.
Le but du protocole actuel est d'étudier si une durée fixe de traitement (24 mois) avec l'association Dara-Len-Dex n'est pas inférieure à l'administration continue de l'association jusqu'à la MP. Dans cette étude, certains patients peuvent avoir une SG similaire tout en recevant une durée de traitement plus courte. Cette étude pourrait permettre de délivrer une durée de traitement plus courte pour le traitement du MM lors de la première rechute.
Les risques prévisibles sont ceux d'une rechute plus précoce chez les patients recevant une association Dara-Len-Dex d'une durée déterminée par rapport à la situation où ils auraient reçu le traitement jusqu'à la MP.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Mohamad MOHTY, PU-PH
- Numéro de téléphone: 01 49 28 26 20
- E-mail: mohamad.mohty@inserm.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Florent Malard, MD
- Numéro de téléphone: 01 48 28 09 68
- E-mail: malardf@yahoo.fr
Lieux d'étude
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Paris, France, 75012
- Saint Antoine Hospital - Hematology Department
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients adultes (≥ 18 ans)
- MM documenté en rechute selon les critères standard et nécessitant l'initiation d'un traitement de sauvetage de première intention.
- Le sujet doit avoir reçu une ligne de traitement antérieure pour le MM.
- Le sujet doit avoir obtenu une réponse (RP ou mieux) au régime précédent.
- Le sujet doit avoir un score de statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
- Pour les sujets présentant des toxicités résultant d'un traitement antérieur (y compris la neuropathie périphérique), les toxicités doivent avoir été résolues ou stabilisées.
- Consentement éclairé signé
- Affiliation à un régime de sécurité sociale ou équivalent (allocataire ou ayant droit)
Méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 3 mois après la dernière dose pour les femmes en âge de procréer et les hommes ayant un partenaire en âge de procréer :
- Pilule progestative associée à une inhibition de l'ovulation
- Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales contenant une combinaison d'œstrogène + progestérone, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU)
- stérilet non hormonal
- Occlusion tubaire bilatérale
- Partenaire vasectomisé avec une azoospermie documentée 90 jours après la procédure et qui a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical
- Système de libération hormonale intra-utérin (SIU)
- Abstinence complète : L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels. L'abstinence complète est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude et doit être utilisée pendant toute la durée de l'étude et pour la durée spécifiée ci-dessus. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une autre méthode de contraception lorsque l'abstinence complète est choisie. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.
Critère d'exclusion:
Preuve de réfractaire ou d'intolérance au lénalidomide et/ou au daratumumab (ou à un autre anticorps monoclonal anti-CD38). S'il a déjà été traité par un régime contenant du lénalidomide ou du daratumumab, le sujet est exclu s'il :
- Interrompu en raison d'un événement indésirable grave lié à un traitement antérieur par lénalidomide et/ou daratumumab (ou un autre anticorps monoclonal anti-CD38), ou
Si, à tout moment, le sujet était réfractaire à toute dose de lénalidomide et/ou de daratumumab (ou un autre anticorps monoclonal anti-CD38). La réfractaire au lénalidomide et/ou au daratumumab (ou à un autre anticorps monoclonal anti-CD38) est définie soit comme :
- Sujets dont la maladie a progressé dans les 60 jours suivant l'administration de lénalidomide et/ou de daratumumab (ou d'un autre anticorps monoclonal anti-CD38) ; ou alors
- Sujets dont la maladie ne répond pas sous lénalidomide et/ou daratumumab (ou un autre anticorps monoclonal anti-CD38). La maladie non répondante est définie comme l'incapacité à obtenir au moins une réponse minimale ou le développement d'une maladie progressive sous lénalidomide et/ou daratumumab (ou un autre anticorps monoclonal anti-CD38).
- Le sujet a reçu une greffe de cellules souches allogéniques (quel que soit le moment).
- Sujets prévoyant de subir une greffe de cellules souches avant la progression de la maladie dans cette étude, c'est-à-dire que ces sujets ne doivent pas être inscrits afin de réduire le fardeau de la maladie avant la greffe.
- Le sujet a des antécédents de malignité (autre que MM) dans les 3 ans précédant la date de randomisation (les exceptions sont les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou une tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans).
- Le sujet a une atteinte méningée connue du MM.
- Le sujet a une leucémie à plasmocytes (> 2,0 × 109/L de plasmocytes circulants selon le différentiel standard) ou une macroglobulinémie de Waldenström ou un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées) ou une amylose.
- Le sujet a une condition médicale ou une maladie concomitante (par exemple, une infection systémique active) qui est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour participer à cette étude.
- Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) non contrôlée connue
- Le sujet a une maladie cardiaque cliniquement significative.
- Le sujet est connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C.
- Clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (méthode MDRD) (l'ajustement de la dose de lénalidomide sera envisagé pour les sujets ayant une clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Femmes enceintes ou allaitantes
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie à durée fixe pendant 24 mois.
Daratumumab, lénalidomide, dexaméthasone
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Régime de conditionnement : 16 mg/kg IV :
Prophylaxie de la réaction à la perfusion :
Lénalidomide : Régime de conditionnement : 25 mg per os. Du jour 1 au jour 21 de chaque cycle jusqu'à 24 mois au total (bras 1) Dexaméthasone : Régime de conditionnement : 40 mg au jour 1 (médicament de pré-infusion IV préféré), jour 8, jour 15 et jour 22 per os de chaque cycle jusqu'à 24 mois au total (bras 1) |
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Comparateur actif: Thérapie continue
Daratumumab, lénalidomide, dexaméthasone
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Régime de conditionnement : 16 mg/kg IV :
Prophylaxie de la réaction à la perfusion :
Lénalidomide : Régime de conditionnement : 25 mg per os. Du jour 1 au jour 21 de chaque cycle jusqu'à progression de la maladie (bras 2). Dexaméthasone : Régime de conditionnement : 40 mg au jour 1 (médicament de pré-infusion IV préféré), au jour 8, au jour 15 et au jour 22 per os de chaque cycle jusqu'à la progression de la maladie (bras 2). |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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la survie globale
Délai: 4 ans après la randomisation
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La survie globale (SG) est définie comme le temps entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause.
Les patients qui décèdent, quelle que soit la cause du décès, seront considérés comme ayant eu un événement même s'ils ont été perdus de vue pendant une période prolongée.
Tous les sujets qui sont perdus de vue avant la fin de l'essai ou qui sont retirés de l'essai seront censurés à la dernière date disponible à laquelle on sait que le sujet est vivant
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4 ans après la randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse
Délai: Dans les 4 ans suivant la randomisation
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Meilleur taux de réponse obtenu à tout moment dans les 4 ans suivant la randomisation.
Évaluation des critères de réponse uniformes du Groupe de travail international sur le myélome
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Dans les 4 ans suivant la randomisation
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taux de réponse global (ORR)
Délai: évalué mensuellement à partir de la randomisation jusqu'à la PD (environ jusqu'à 3 ans).
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l'évaluation de la maladie sera effectuée mensuellement jusqu'à la progression de la maladie.
ORR et sera calculé comme le nombre de répondeurs (au moins réponse partielle PR) divisé par le nombre de sujets dans la population ITT
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évalué mensuellement à partir de la randomisation jusqu'à la PD (environ jusqu'à 3 ans).
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Survie sans progression (PFS)
Délai: à 4 ans après la randomisation et le début du traitement de rattrapage
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La SSP sera calculée comme le nombre de mois entre la randomisation et la progression de la maladie sur la base des critères IMWG ou le décès pendant l'étude, selon la première éventualité.
L'évaluation de la maladie sera effectuée mensuellement jusqu'à la progression de la maladie ou le décès.
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à 4 ans après la randomisation et le début du traitement de rattrapage
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Incidence des événements indésirables.
Délai: dans les 4 ans suivant la randomisation
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Des statistiques descriptives de la dose cumulée, de l'intensité relative de la dose, de la réduction de la dose et de la raison de la réduction de la dose seront présentées par groupe de traitement.
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dans les 4 ans suivant la randomisation
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Qualité de vie (QoL)
Délai: dans les 4 ans suivant la randomisation
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Évaluation par EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30)
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dans les 4 ans suivant la randomisation
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Qualité de vie (QoL)
Délai: dans les 4 ans suivant la randomisation
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Évaluation par EQ-5D 5L (EuroQol - cinq dimensions - cinq niveaux).
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dans les 4 ans suivant la randomisation
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Rapports coût-efficacité différentiels
Délai: pendant les 4 ans après la randomisation
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exprimé en coût par année de vie ajustée sur la qualité (QALY) gagnée, en coût par année de vie gagnée et en coût par année sans progression gagnée
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pendant les 4 ans après la randomisation
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mohamad Mohty, PU-PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies vasculaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Attributs de la maladie
- Maladies hématologiques
- Troubles hémorragiques
- Troubles hémostatiques
- Paraprotéinémies
- Troubles des protéines sanguines
- Myélome multiple
- Tumeurs, plasmocyte
- Récurrence
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antinéoplasiques
- Facteurs immunologiques
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Dexaméthasone
- Acétate de dexaméthasone
- BB 1101
- Lénalidomide
- Daratumumab
- Anticorps monoclonaux
Autres numéros d'identification d'étude
- D20180138
- 2016-002129-12 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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