Tutkimus, jossa verrataan jatkuvaa ja kiinteäkestoista terapiaa daratumumabilla, lenalidomidilla ja deksametasonilla uusiutuneen multippelin myelooman hoidossa (CONFIRM)
Monikeskusvaiheen III satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan jatkuvaa ja kiinteäkestoista hoitoa daratumumabilla, lenalidomidilla ja deksametasonilla uusiutuneen multippelin myelooman hoidossa
Proteasomiestäjien ja immunomoduloivien lääkkeiden sisällyttäminen hoidon standardiin on parantanut multippelia myeloomaa (MM) sairastavien potilaiden tuloksia viimeisen 10 vuoden aikana. Useimmat potilaat (> 85 %) kuitenkin lopulta uusiutuvat noin 3–4 vuoden kuluttua diagnoosista ja lopulta kuolevat sairauteensa pelastushoidoista huolimatta. Relapsi voi ilmaantua, vaikka täydellinen remissio saavutetaan ensilinjan hoidon jälkeen.
Tällä hetkellä amerikkalainen FDA ja EMA ovat hyväksyneet daratumumabin (Dara) yhdessä lenalidomidin (Len) ja deksametasonin (Dex) tai bortetsomibin ja Dexin kanssa sellaisten MM-potilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa. Siksi Dara-Len-Dex-yhdistelmästä tulee todennäköisesti yleisimmin käytetty standardi hoito-ohjelma MM:lle ensimmäisen uusiutumisen aikaan.
Vaikka jälkimmäisen yhdistelmän hyväksyntä on tarkoitettu taudin etenemiseen (PD) ("jatkuva hoito") (CT), relapsien hoidon todellinen optimaalinen kesto ei ole vielä tiedossa. On huomattava, että monet asiantuntijat kannattavat hoidon "kiinteää kestoa" suosimista, varsinkin jos voidaan osoittaa, että TT ei tuota merkittävää kokonaiseloonjäämishyötyä. Itse asiassa ottaen huomioon tällaisten uusien aineiden äärimmäisen korkeat kustannukset (>100 000 euroa/vuosi/potilas), "jatkuvan" vs. "kiinteäkestoisen" hoidon farmakoekonomiset seuraukset ovat myös äärimmäisen tärkeitä.
Tämän taustan perusteella tutkija ehdottaa non-inferiority-vaiheen III satunnaistetun, monikeskustutkimuksen, avoimen tutkimuksen suorittamista MM:n hoitoon ensimmäisessä relapsivaiheessa, jossa verrataan Dara-Len-Dex-yhdistelmää, jota annettiin jatkuvasti PD:hen asti, verrattuna kiinteään 24-aikaan. kuukaudet. Tämän keston valinta on perusteltu tällä hetkellä saatavilla olevilla todisteilla syvän sairauden vasteen, potilaiden hoitomyöntyvyyden ja lääkäreiden mieltymyksen saavuttamisesta eri tutkimusten mukaan. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida OS-tiheys 4 vuoden kuluttua uusiutumisen diagnoosista ja pelastushoidon aloittamisesta. Ensisijainen päätetapahtuma on OS 4 vuoden kuluttua satunnaistamisen jälkeen. Analyysi suoritetaan sekä protokollakohtaisille että hoitoaikeille tarkoitetuille potilaille.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
MM on B-solujen pahanlaatuinen kasvain ja yksi yleisimmistä luuytimen primaarisista kasvaimista. Peruspatologia on plasmasolujen yhden kloonin laajentuminen, joka tuottaa monoklonaalista immunoglobuliinia (M-proteiineja) ja korvaa normaalin luuytimen. Vaikka myelooman etiologiaa ei tunneta, useat tutkimukset ovat osoittaneet, että myeloomasolut saavat tiettyjä geneettisiä muutoksia, jotka mahdollistavat hallitsemattoman kasvun, migraation ja suojan apoptoosilta.
MM:n ilmaantuvuus Euroopassa on 6,0 tapausta 100 000:ta kohden vuodessa, ja diagnoosin mediaani-ikä on 63–70 vuotta; kuolleisuus on 4,1 tapausta 100 000:ta kohden vuodessa.
Dara on ihmisen IgG1ĸ monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla ainutlaatuiseen epitooppiin CD38:ssa, transmembraaniseen glykoproteiiniin. Se on kohdennettu immunoterapia, joka on suunnattu kasvainsoluihin, jotka ilmentävät korkeita pitoisuuksia CD38:aa, kuten MM-potilaiden plasmasoluja. Tämä tavoite eroaa muiden MM-hoitoon hyväksyttyjen aineiden kohteista. Daras osoitti lupaavaa tehoa yksin ja Lenin ja Denin kanssa vaiheen 1-2 tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen MM. Myöhemmin vaiheen 3 tutkimuksessa satunnaistettiin 569 MM-potilasta saamaan Len ja Den (Len-Dex; kontrolliryhmä) tai yhdessä Daran kanssa (Dara-Len-Dex-ryhmä). Seurannan mediaani oli 25,4 kuukautta, etenemisvapaa eloonjääminen pitenee merkittävästi Dara-Len-Dex-ryhmässä (mediaani ei saavutettu vs. 17,5 kuukautta kontrolliryhmässä; HR, 0,41; 95 % CI, 0,31-0,53; P
Tutkija ehdottaa non-inferiority-vaiheen III satunnaistetun, monikeskustutkimuksen, avoimen tutkimuksen suorittamista MM:n hoitoon ensimmäisessä relapsivaiheessa, jossa verrataan Dara-Len-Dex-yhdistelmää, jota annettiin jatkuvasti PD:hen asti, verrattuna kiinteään 24 kuukauden kestoon. Tämän keston valinta on perusteltu tällä hetkellä saatavilla olevilla todisteilla syvän sairauden vasteen, potilaiden hoitomyöntyvyyden ja lääkäreiden mieltymyksen saavuttamisesta eri tutkimusten mukaan. Itse asiassa ottaen huomioon tällaisten uusien aineiden äärimmäisen korkeat kustannukset (>100 000 euroa/vuosi/potilas), "jatkuvan" vs. "kiinteäkestoisen" hoidon farmakoekonomiset seuraukset ovat myös äärimmäisen tärkeitä.
Määrättyjen lääkkeiden annostus, antoreitti ja antoaikataulu ovat FDA:n ja EMEA:n hyväksynnän mukaisia MM:n ensirelapsissa. Vain yhdistelmän kestoa verrataan. Yksi potilasryhmä saa Dara-Len-Dex-yhdistelmän PD:hen asti FDA:n ja EMEA:n luvan mukaisesti MM-ensimmäisessä relapsissa (hoidon standardi). Koeryhmä saa Dara-Len-Dex-yhdistelmän jopa 24 kuukauden ajan. Tämä lyhyempi hoidon kesto (24 kuukautta) on perusteltua tällä hetkellä saatavilla olevilla todisteilla syvän sairauden vasteen, potilaiden hoitomyöntyvyyden ja lääkäreiden mieltymyksen saavuttamisesta eri tutkimusten mukaan.
Nykyisen protokollan tavoitteena on tutkia, onko kiinteä hoidon kesto (24 kuukautta) Dara-Len-Dex-yhdistelmällä huonompi kuin yhdistelmän jatkuva antaminen PD:hen asti. Tässä tutkimuksessa joillakin potilailla voi olla samanlainen käyttöjärjestelmä, kun he saavat lyhyemmän hoidon keston. Tämä tutkimus voi mahdollistaa lyhyemmän hoidon keston MM:n hoitoon ensimmäisen uusiutumisen yhteydessä.
Ennakoitavissa olevat riskit ovat aikaisempi uusiutuminen potilailla, jotka saavat kiinteän keston Dara-Len-Dex -yhdistelmää verrattuna tilanteeseen, jossa he olisivat saaneet hoitoa PD:hen asti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75012
- Saint Antoine Hospital - Hematology Department
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset potilaat (≥ 18-vuotiaat)
- Dokumentoitu MM relapsissa standardikriteerien mukaisesti ja vaatii ensilinjan pelastushoidon aloittamista.
- Koehenkilön on täytynyt saada yksi aikaisempi MM-hoitolinja.
- Tutkittavan on täytynyt saada vaste (PR tai parempi) aikaisempaan hoito-ohjelmaan.
- Koehenkilön ECOG-suorituskyvyn pistemäärän on oltava 0, 1 tai 2.
- Koehenkilöillä, joilla on aikaisemmasta hoidosta johtuvia toksisuutta (mukaan lukien perifeerinen neuropatia), toksisuuksien on oltava hävinneet tai vakiintuneet.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
- Kuuluminen sosiaaliturvajärjestelmään tai vastaavaan (vastaanottaja tai luovuttaja)
Tehokas ehkäisymenetelmä hoidon ajan ja 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen hedelmällisessä iässä oleville naisille ja miehille, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani:
- Pelkkää progestiinia sisältävä pilleri, joka liittyy ovulaation estoon
- Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien estrogeenin + progesteronin yhdistelmää sisältävät oraaliset ehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset laitteet (IUD)
- ei-hormonaalinen IUD
- Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
- Vasektomoitu kumppani, jolla on dokumentoitu atsoospermia 90 päivää toimenpiteen jälkeen ja joka sai lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta
- Kohdunsisäinen hormonin vapauttamisjärjestelmä (IUS)
- Täydellinen pidättäytyminen: Täydellinen raittius määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi. Täydellinen pidättäytyminen on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille, ja sitä on käytettävä koko tutkimuksen ajan ja edellä määritellyn ajan. Mitään muuta ehkäisymenetelmää ei tarvitse käyttää, kun valitaan täydellinen pidättäytyminen. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä.
Poissulkemiskriteerit:
Todisteet lenalidomidin ja/tai daratumumabin (tai muun monoklonaalisen anti-CD38-vasta-aineen) vastustuskyvystä tai intoleranssista. Jos henkilö on aiemmin hoidettu lenalidomidia tai daratumumabia sisältävällä hoito-ohjelmalla, hänet suljetaan pois, jos hän:
- lopetettu aiemman lenalidomidi- ja/tai daratumumabi- (tai muun monoklonaalisen CD38-vasta-aineen) hoitoon liittyvän vakavan haittatapahtuman vuoksi, tai
Jos koehenkilö oli jossain vaiheessa refraktiivinen jollekin lenalidomidin ja/tai daratumumabin (tai muun monoklonaalisen anti-CD38-vasta-aineen) annokselle. Refraktoriteetti lenalidomidille ja/tai daratumumabille (tai muulle monoklonaaliselle anti-CD38-vasta-aineelle) määritellään seuraavasti:
- Koehenkilöt, joiden sairaus eteni 60 päivän sisällä lenalidomidin ja/tai daratumumabin (tai muun monoklonaalisen CD38-vasta-aineen) antamisesta; tai
- Potilaat, joiden sairaus ei reagoi lenalidomidin ja/tai daratumumabin (tai muun monoklonaalisen anti-CD38-vasta-aineen) käytön aikana. Ei-responsiivinen sairaus määritellään joko vähintään minimaalisen vasteen saavuttamatta jättämiseksi tai etenevän taudin kehittymiseksi lenalidomidin ja/tai daratumumabin (tai muun anti-CD38 monoklonaalisen vasta-aineen) käytön aikana.
- Tutkittavalle on tehty allogeeninen kantasolusiirto (ajoista riippumatta).
- Koehenkilöt, jotka suunnittelevat kantasolusiirtoa ennen taudin etenemistä tässä tutkimuksessa, ts. näitä koehenkilöitä ei pitäisi ottaa mukaan sairaustaakan vähentämiseksi ennen siirtoa.
- Tutkittavalla on ollut pahanlaatuinen kasvain (muu kuin MM) 3 vuoden sisällä ennen satunnaistamisen päivämäärää (poikkeuksia ovat ihon levyepiteeli- ja tyvisolukarsinoomat, kohdunkaulan karsinooma in situ tai pahanlaatuinen kasvain, jonka katsotaan tutkijan mielestä parantuneena minimaalisella uusiutumisriskillä 3 vuoden sisällä).
- Tutkittavalla on tiedossa MM-aivokalvon osallistuminen.
- Potilaalla on plasmasoluleukemia (>2,0 × 109/l kiertäviä plasmasoluja standardidifferentiaalin mukaan) tai Waldenströmin makroglobulinemia tai POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihomuutokset) tai amyloidoosi.
- Tutkittavalla on jokin samanaikainen lääketieteellinen tila tai sairaus (esim. aktiivinen systeeminen infektio), joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenetelmiä tai -tuloksia tai joka tutkijan mielestä muodostaisi vaaran osallistumiselle tähän tutkimukseen.
- Tutkittavalla on tiedossa hallitsematon krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD)
- Potilaalla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus.
- Kohteen tiedetään olevan seropositiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), hepatiitti B:lle tai hepatiitti C:lle.
- Kreatiniinipuhdistuma ≤30 ml/min (MDRD-menetelmä) (lenalidomidin annoksen muuttamista harkitaan potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30-60 ml/min).
- Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle
- Raskaana oleville tai imettäville naisille
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kiinteäkestoinen 24 kuukauden terapia.
Daratumumabi, lenalidomidi, deksametasoni
|
Hoito-ohjelma: 16 mg/kg IV:
Infuusioreaktion esto:
Lenalidomidi: Hoito-ohjelma: 25 mg per os. Jokaisen syklin päivästä 1 päivään 21, yhteensä enintään 24 kuukautta (käsi 1) Deksametasoni: Hoito-ohjelma: 40 mg päivänä 1 (infuusiota edeltävä IV-lääkitys mieluiten), päivänä 8, päivänä 15 ja päivänä 22 per os kunkin syklin aikana yhteensä 24 kuukauteen asti (haara 1) |
|
Active Comparator: Jatkuva terapia
Daratumumabi, lenalidomidi, deksametasoni
|
Hoito-ohjelma: 16 mg/kg IV:
Infuusioreaktion esto:
Lenalidomidi: Hoito-ohjelma: 25 mg per os. Jokaisen syklin päivästä 1 päivään 21 taudin etenemiseen (käsi 2). Deksametasoni: Hoito-ohjelma: 40 mg kunkin syklin 1. päivänä (infuusiota edeltävä lääkitys IV mieluiten), 8. päivänä, 15. päivänä ja 22. päivänä per os jokaisessa syklissä taudin etenemiseen asti (käsi 2). |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 4 vuotta satunnaistamisen jälkeen
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään ajalla satunnaistamisen ja mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman välillä.
Potilaiden, jotka kuolevat kuolemansyystä riippumatta, katsotaan olleen tapahtuma, vaikka he olisivat olleet seurannassa pidemmän aikaa.
Kaikki koehenkilöt, jotka ovat kadonneet seurantaan ennen tutkimuksen päättymistä tai jotka vedetään pois tutkimuksesta, sensuroidaan viimeisenä saatavilla olevana päivänä, jonka tiedetään olevan elossa.
|
4 vuotta satunnaistamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastausaste
Aikaikkuna: 4 vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen
|
Paras vastausprosentti saadaan milloin tahansa 4 vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen.
Kansainvälisen myeloomatyöryhmän yhtenäisten vastauskriteerien arviointi
|
4 vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen
|
|
yleinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: arvioidaan kuukausittain satunnaistamisesta PD:hen (noin 3 vuoteen asti).
|
taudin arviointi arvioidaan kuukausittain taudin etenemiseen saakka.
ORR ja lasketaan vastaajien lukumääränä (ainakin osittaisen vasteen PR) jaettuna ITT-populaatiossa olevien koehenkilöiden lukumäärällä
|
arvioidaan kuukausittain satunnaistamisesta PD:hen (noin 3 vuoteen asti).
|
|
Progression vapaa selviytyminen (PFS)
Aikaikkuna: 4 vuotta satunnaistamisen ja pelastushoidon aloittamisen jälkeen
|
PFS lasketaan kuukausina satunnaistamisen ja taudin etenemisen välillä IMWG-kriteerien tai tutkimuksessa tapahtuneen kuoleman perusteella sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin.
Taudin arviointi arvioidaan kuukausittain taudin etenemiseen tai kuolemaan asti.
|
4 vuotta satunnaistamisen ja pelastushoidon aloittamisen jälkeen
|
|
Haitallisten tapahtumien ilmaantuvuus.
Aikaikkuna: 4 vuoden kuluessa satunnaistamisen jälkeen
|
Kuvaavat tilastot kumulatiivisesta annoksesta, suhteellisesta annosintensiteetistä, annoksen pienentämisestä ja annoksen pienentämisen syystä esitetään hoitoryhmäkohtaisesti.
|
4 vuoden kuluessa satunnaistamisen jälkeen
|
|
Elämänlaatu (QoL)
Aikaikkuna: 4 vuoden kuluessa satunnaistamisen jälkeen
|
EORTC QLQ-C30:n (European Organisation for Cancer Research and Treatment of Cancer Life Quality Questionnaire-Core 30) arviointi
|
4 vuoden kuluessa satunnaistamisen jälkeen
|
|
Elämänlaatu (QoL)
Aikaikkuna: 4 vuoden kuluessa satunnaistamisen jälkeen
|
Arviointi EQ-5D 5L:llä (EuroQol - viisi ulottuvuutta - viisi tasoa).
|
4 vuoden kuluessa satunnaistamisen jälkeen
|
|
Inkrementaaliset kustannustehokkuussuhteet
Aikaikkuna: neljän vuoden aikana satunnaistamisen jälkeen
|
ilmaistuna kustannuksina saatua laatua mukautettua elinvuotta kohden (QALY), kustannuksina saatua elinvuotta kohden ja kustannuksina saatua etenemisvapaata vuotta kohti
|
neljän vuoden aikana satunnaistamisen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Mohamad MOHTY, PU-PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Verisuonisairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Sairauden ominaisuudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Hemostaattiset häiriöt
- Paraproteinemiat
- Veren proteiinien häiriöt
- Hemorragiset häiriöt
- Toistuminen
- Multippeli myelooma
- Neoplasmat, plasmasolut
- Antineoplastiset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Antiemeetit
- Autonomiset agentit
- Ääreishermoston aineet
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Glukokortikoidit
- Hormonit
- Hormonit, hormonikorvikkeet ja hormoniantagonistit
- Antineoplastiset aineet, hormonaaliset
- Proteaasin estäjät
- Entsyymin estäjät
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Lenalidomidi
- Deksametasoni
- Deksametasoni-asetaatti
- BB 1101
- Vasta-aineet, monoklonaaliset
- Daratumumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- D20180138
- 2016-002129-12 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .