Badanie porównujące terapię ciągłą z terapią o stałym czasie z daratumumabem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu nawrotowego szpiczaka mnogiego (CONFIRM)
Wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III porównujące terapię ciągłą z terapią o stałym czasie z daratumumabem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu nawrotu szpiczaka mnogiego
Włączenie inhibitorów proteasomu i leków immunomodulujących do standardowego leczenia poprawiło wyniki leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) w ciągu ostatnich 10 lat. Jednak u większości pacjentów (>85%) po około 3-4 latach od postawienia diagnozy dochodzi do nawrotu choroby i ostatecznie umiera ona z powodu choroby, pomimo terapii ratunkowych. Nawrót choroby może wystąpić nawet po uzyskaniu całkowitej remisji po leczeniu pierwszego rzutu.
Obecnie daratumumab (Dara) jest zatwierdzony przez amerykańską FDA i EMA w skojarzeniu z lenalidomidem (Len) i deksametazonem (Dex) lub bortezomibem i Dex do leczenia chorych na szpiczaka mnogiego, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Dlatego połączenie Dara-Len-Dex prawdopodobnie stanie się najczęściej stosowanym standardowym schematem leczenia szpiczaka mnogiego w czasie pierwszego nawrotu.
Jednakże, chociaż zatwierdzenie tej drugiej kombinacji ma trwać do czasu progresji choroby (PD) („terapia ciągła”) (CT), rzeczywisty optymalny czas trwania leczenia nawrotu jest nadal nieznany. Warto zauważyć, że wielu ekspertów opowiada się za faworyzowaniem „stałego czasu trwania” terapii, zwłaszcza jeśli można wykazać, że CT nie przekłada się na znaczącą korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (OS). W rzeczywistości, biorąc pod uwagę niezwykle wysoki koszt takich nowych środków (>100 KEuro/rok/pacjenta), ogromne znaczenie mają również farmakoekonomiczne konsekwencje terapii „ciągłej” w porównaniu z terapią o „ustalonym” czasie trwania.
Na tej podstawie badacz proponuje przeprowadzenie randomizowanego, wieloośrodkowego, otwartego badania III fazy non-inferiority dotyczącego leczenia szpiczaka mnogiego przy pierwszym nawrocie, porównującego połączenie Dara-Len-Dex podawane w sposób ciągły do PD z ustalonym czasem trwania wynoszącym 24 miesięcy. Wybór tego czasu jest uzasadniony dostępnymi obecnie dowodami dotyczącymi osiągnięcia plateau w zakresie głębokiej odpowiedzi choroby, współpracy pacjentów i preferencji lekarzy według różnych badań. Głównym celem tego badania jest oszacowanie wskaźnika OS po 4 latach od rozpoznania nawrotu i rozpoczęcia terapii ratunkowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest OS po 4 latach od randomizacji. Analiza zostanie przeprowadzona zarówno na zestawach pacjentów zgodnych z protokołem, jak i zgodnych z zamiarem leczenia.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
MM jest nowotworem złośliwym komórek B i jest jednym z najczęstszych pierwotnych nowotworów szpiku kostnego. Podstawową patologią jest ekspansja pojedynczego klonu komórek plazmatycznych, które wytwarzają immunoglobulinę monoklonalną (białka M) i zastępują prawidłowy szpik kostny. Chociaż etiologia szpiczaka nie jest znana, kilka badań wykazało, że komórki szpiczaka uzyskują pewne zmiany genetyczne, które pozwalają na niekontrolowany wzrost, migrację i ochronę przed apoptozą.
Częstość występowania szpiczaka mnogiego w Europie wynosi 6,0 przypadków na 100 000 rocznie, a mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi od 63 do 70 lat; śmiertelność wynosi 4,1 przypadków na 100 000 rocznie.
Dara jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1ĸ, które wiąże się z wysokim powinowactwem z unikalnym epitopem na CD38, transbłonowej glikoproteinie. Jest to ukierunkowana immunoterapia skierowana na komórki nowotworowe wykazujące wysoki poziom ekspresji CD38, takie jak komórki plazmatyczne pochodzące od pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Ten cel różni się od innych zatwierdzonych środków do terapii szpiczaka mnogiego. Darash wykazał obiecującą skuteczność samodzielnie oraz z Lenem i Denem w badaniu fazy 1-2 z udziałem pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie MM. Następnie w badaniu III fazy 569 pacjentów z MM zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Len i Den (Len-Dex; grupa kontrolna) lub w skojarzeniu z Dara (grupa Dara-Len-Dex). był znacząco wydłużony w grupie Dara-Len-Dex (mediana nie została osiągnięta w porównaniu z 17,5 miesiąca w grupie kontrolnej; HR, 0,41; 95% CI, 0,31-0,53; P
Badacz proponuje przeprowadzenie randomizowanego, wieloośrodkowego, otwartego badania III fazy non-inferiority dotyczącego leczenia szpiczaka mnogiego przy pierwszym nawrocie, porównującego podawanie kombinacji Dara-Len-Dex w sposób ciągły do PD z ustalonym czasem trwania wynoszącym 24 miesiące. Wybór tego czasu jest uzasadniony dostępnymi obecnie dowodami dotyczącymi osiągnięcia plateau w zakresie głębokiej odpowiedzi choroby, współpracy pacjentów i preferencji lekarzy według różnych badań. W rzeczywistości, biorąc pod uwagę niezwykle wysoki koszt takich nowych środków (>100 KEuro/rok/pacjenta), ogromne znaczenie mają również farmakoekonomiczne konsekwencje terapii „ciągłej” w porównaniu z terapią o „ustalonym” czasie trwania.
Dawkowanie, droga podania i schemat podawania przepisanych leków są zgodne z autoryzacją FDA i EMEA w pierwszym nawrocie MM. Porównywany jest tylko czas trwania kombinacji. Jedna grupa pacjentów otrzyma kombinację Dara-Len-Dex do PD zgodnie z autoryzacją FDA i EMEA w pierwszym nawrocie MM (standard opieki). Grupa eksperymentalna otrzyma kombinację Dara-Len-Dex przez okres do 24 miesięcy. Ten krótszy czas leczenia (24 miesiące) jest uzasadniony dostępnymi obecnie dowodami dotyczącymi osiągnięcia plateau pod względem głębokiej odpowiedzi choroby, współpracy pacjentów i preferencji lekarzy według różnych badań.
Celem obecnego protokołu jest zbadanie, czy ustalony czas trwania leczenia (24 miesiące) kombinacją Dara-Len-Dex nie jest gorszy od ciągłego podawania kombinacji do PD. W tym badaniu niektórzy pacjenci mogą mieć podobny OS przy krótszym okresie leczenia. Badanie to może pozwolić na zastosowanie krótszej terapii w leczeniu MM przy pierwszym nawrocie.
Przewidywalne ryzyko wiąże się z wcześniejszym nawrotem u pacjentów otrzymujących połączenie Dara-Len-Dex przez określony czas w porównaniu z sytuacją, w której otrzymaliby leczenie do PD.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 3
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Paris, Francja, 75012
- Saint Antoine Hospital - Hematology Department
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dorośli pacjenci (≥ 18 lat)
- Udokumentowany MM w nawrocie zgodnie ze standardowymi kryteriami i wymagający rozpoczęcia terapii ratunkowej pierwszego rzutu.
- Tester musiał otrzymać wcześniejszą linię terapii na MM.
- Pacjent musi osiągnąć odpowiedź (PR lub lepszą) na wcześniejszy schemat.
- Uczestnik musi mieć ocenę stanu sprawności ECOG równą 0, 1 lub 2.
- W przypadku pacjentów, u których wystąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii (w tym neuropatia obwodowa), toksyczność musiała zostać usunięta lub ustabilizowana.
- Podpisana świadoma zgoda
- Przynależność do systemu zabezpieczenia społecznego lub równoważnego (odbiorca lub cesjonariusz)
Skuteczna metoda antykoncepcji na czas leczenia i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki dla kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn posiadających partnerkę w wieku rozrodczym:
- Pigułka zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji
- Hormonalne metody antykoncepcji, w tym doustne pigułki antykoncepcyjne zawierające kombinację estrogenu i progesteronu, krążki dopochwowe, zastrzyki, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD)
- niehormonalna wkładka domaciczna
- Obustronna niedrożność jajowodów
- Partner po wazektomii z udokumentowaną azoospermią 90 dni po zabiegu i który otrzymał medyczną ocenę sukcesu chirurgicznego
- Wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów (IUS)
- Całkowita abstynencja: Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych. Całkowita abstynencja jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków i musi być stosowana przez cały czas trwania badania i przez czas określony powyżej. W przypadku wyboru całkowitej abstynencji nie jest konieczne stosowanie żadnej innej metody antykoncepcji. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.
Kryteria wyłączenia:
Dowody na oporność lub nietolerancję na lenalidomid i/lub daratumumab (lub inne przeciwciało monoklonalne anty-CD38). W przypadku wcześniejszego leczenia schematem zawierającym lenalidomid lub daratumumab, pacjent jest wykluczony, jeśli:
- Przerwane z powodu jakiegokolwiek ciężkiego zdarzenia niepożądanego związanego z wcześniejszym leczeniem lenalidomidem i/lub daratumumabem (lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38) lub
Jeśli w dowolnym punkcie czasowym osobnik był oporny na jakąkolwiek dawkę lenalidomidu i/lub daratumumabu (lub innego przeciwciała monoklonalnego anty-CD38). Oporność na lenalidomid i (lub) daratumumab (lub inne przeciwciało monoklonalne anty-CD38) definiuje się jako:
- pacjentów, u których choroba postępowała w ciągu 60 dni od podania lenalidomidu i/lub daratumumabu (lub innego przeciwciała monoklonalnego anty-CD38); lub
- Osoby, u których choroba nie odpowiada na lenalidomid i/lub daratumumab (lub inne przeciwciało monoklonalne anty-CD38). Choroba niereagująca jest definiowana jako nieosiągnięcie przynajmniej minimalnej odpowiedzi lub rozwój postępującej choroby podczas leczenia lenalidomidem i (lub) daratumumabem (lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38).
- Pacjent otrzymał allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (niezależnie od czasu).
- Pacjenci planujący poddanie się przeszczepowi komórek macierzystych przed progresją choroby w tym badaniu, tj. tacy pacjenci nie powinni być włączeni w celu zmniejszenia obciążenia chorobą przed przeszczepem.
- Pacjent ma historię nowotworu złośliwego (innego niż MM) w ciągu 3 lat przed datą randomizacji (wyjątkami są rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub nowotwór złośliwy, który w opinii badacza jest uważany za wyleczony) z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 3 lat).
- Podmiot miał rozpoznane zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych szpiczaka mnogiego.
- Podmiot ma białaczkę z komórek plazmatycznych (>2,0 × 109/l krążących komórek plazmatycznych według standardowego różnicowania) lub makroglobulinemię Waldenströma lub zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub amyloidozę.
- Uczestnik cierpi na jakiekolwiek współistniejące schorzenie lub chorobę (np. aktywną infekcję ogólnoustrojową), która może zakłócić procedury lub wyniki badania, lub która w opinii badacza stanowiłaby zagrożenie dla udziału w tym badaniu.
- Pacjent ma rozpoznaną niekontrolowaną przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP)
- Podmiot ma klinicznie istotną chorobę serca.
- Wiadomo, że osobnik jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
- Klirens kreatyniny ≤30 ml/min (metoda MDRD) (u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-60 ml/min należy rozważyć dostosowanie dawki lenalidomidu).
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Terapia o ustalonym czasie trwania przez 24 miesiące.
Daratumumab, lenalidomid, deksametazon
|
Schemat kondycjonowania: 16 mg/kg IV:
Profilaktyka reakcji na wlew :
Lenalidomid: Schemat kondycjonowania: 25 mg doustnie. Od dnia 1 do dnia 21 każdego cyklu łącznie do 24 miesięcy (Ramię 1) Deksametazon: Schemat kondycjonowania: 40 mg w dniu 1 (preferowane podanie leku przed infuzją dożylną), w dniu 8, dniu 15 i dniu 22 doustnie każdego cyklu łącznie do 24 miesięcy (Ramię 1) |
|
Aktywny komparator: Ciągła terapia
Daratumumab, lenalidomid, deksametazon
|
Schemat kondycjonowania: 16 mg/kg IV:
Profilaktyka reakcji na wlew :
Lenalidomid: Schemat kondycjonowania: 25 mg doustnie. Od dnia 1 do dnia 21 każdego cyklu do progresji choroby (Ramię 2). Deksametazon: Schemat kondycjonowania: 40 mg w dniu 1 (preferowane podanie leku przed infuzją dożylną), w dniu 8, dniu 15 i dniu 22 doustnie każdego cyklu, aż do progresji choroby (Ramię 2). |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: 4 lata po randomizacji
|
Całkowite przeżycie (OS) definiuje się jako czas między randomizacją a zgonem z jakiejkolwiek przyczyny.
Pacjenci, którzy umrą, niezależnie od przyczyny zgonu, zostaną uznani za tych, którzy mieli zdarzenie, nawet jeśli nie byli obserwowani przez dłuższy czas.
Wszyscy uczestnicy, którzy zostaną utraconi z obserwacji przed zakończeniem badania lub którzy zostaną wycofani z badania, zostaną ocenzurowani w ostatnim dostępnym terminie, o którym wiadomo, że uczestnik żyje
|
4 lata po randomizacji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odsetek odpowiedzi
Ramy czasowe: W ciągu 4 lat po randomizacji
|
Najlepszy wskaźnik odpowiedzi uzyskano w dowolnym momencie w ciągu 4 lat po randomizacji.
Ocena jednolitych kryteriów odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka
|
W ciągu 4 lat po randomizacji
|
|
ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: oceniane co miesiąc od Randomizacji do PD (w przybliżeniu do 3 lat).
|
ocena choroby będzie oceniana co miesiąc, aż do progresji choroby.
ORR i zostanie obliczony jako liczba osób z odpowiedzią (co najmniej częściowa odpowiedź PR) podzielona przez liczbę pacjentów w populacji ITT
|
oceniane co miesiąc od Randomizacji do PD (w przybliżeniu do 3 lat).
|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: po 4 latach od randomizacji i rozpoczęcia terapii ratunkowej
|
PFS zostanie obliczony jako miesiące między randomizacją a progresją choroby na podstawie kryteriów IMWG lub zgonu w trakcie badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.
Ocena choroby będzie oceniana co miesiąc, aż do progresji choroby lub śmierci.
|
po 4 latach od randomizacji i rozpoczęcia terapii ratunkowej
|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych.
Ramy czasowe: w ciągu 4 lat po randomizacji
|
Statystyki opisowe dotyczące dawki skumulowanej, względnej intensywności dawki, zmniejszenia dawki i powodu zmniejszenia dawki zostaną przedstawione według grupy leczenia.
|
w ciągu 4 lat po randomizacji
|
|
Jakość życia (QoL)
Ramy czasowe: w ciągu 4 lat po randomizacji
|
Ocena przeprowadzona przez EORTC QLQ-C30 (Europejska Organizacja Badań i Leczenia Kwestionariusza Jakości Życia w Raku – Rdzeń 30)
|
w ciągu 4 lat po randomizacji
|
|
Jakość życia (QoL)
Ramy czasowe: w ciągu 4 lat po randomizacji
|
Ocena za pomocą EQ-5D 5L (EuroQol – pięć wymiarów – pięć poziomów).
|
w ciągu 4 lat po randomizacji
|
|
Inkrementalne wskaźniki efektywności kosztowej
Ramy czasowe: w ciągu 4 lat po randomizacji
|
wyrażone w koszcie na rok życia skorygowany o jakość (QALY), w koszcie na zyskany rok życia oraz w koszcie na zyskany rok bez progresji choroby
|
w ciągu 4 lat po randomizacji
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Mohamad MOHTY, PU-PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby naczyniowe
- Choroby układu krążenia
- Procesy patologiczne
- Nowotwory
- Atrybuty choroby
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Choroby hematologiczne
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Zaburzenia hemostatyczne
- Paraproteinemie
- Zaburzenia białek krwi
- Zaburzenia krwotoczne
- Nawrót
- Szpiczak mnogi
- Nowotwory, komórki plazmatyczne
- Środki przeciwnowotworowe
- Czynniki immunologiczne
- Fizjologiczne skutki narkotyków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwzapalne
- Leki przeciwwymiotne
- Agenci autonomiczni
- Czynniki działające na obwodowy układ nerwowy
- Środki żołądkowo-jelitowe
- Glukokortykoidy
- Hormony
- Hormony, substytuty hormonów i antagoniści hormonów
- Środki przeciwnowotworowe, hormonalne
- Inhibitory proteazy
- Inhibitory enzymów
- Inhibitory angiogenezy
- Środki modulujące angiogenezę
- Substancje wzrostowe
- Inhibitory wzrostu
- Lenalidomid
- Deksametazon
- Octan deksametazonu
- BB1101
- Przeciwciała, monoklonalne
- Daratumumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- D20180138
- 2016-002129-12 (Numer EudraCT)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .