Studio che confronta la terapia a durata continua rispetto a quella fissa con Daratumumab, Lenalidomide e Desametasone per il mieloma multiplo recidivato (CONFIRM)
Uno studio multicentrico randomizzato di fase III che confronta la terapia a durata continua rispetto a quella fissa con daratumumab, lenalidomide e desametasone per il mieloma multiplo recidivato
L'incorporazione di inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori nello standard di cura ha migliorato l'esito per i pazienti con mieloma multiplo (MM) negli ultimi 10 anni. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti (> 85%) alla fine ricadono ancora circa 3-4 anni dopo la diagnosi e alla fine muoiono a causa della loro malattia, nonostante le terapie di salvataggio. La recidiva può verificarsi anche quando si ottiene la remissione completa dopo la terapia di prima linea.
Attualmente, daratumumab (Dara) è approvato dalla FDA americana e dall'EMA in combinazione con lenalidomide (Len) e desametasone (Dex) o bortezomib e Dex per il trattamento di pazienti affetti da MM che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. Pertanto, è probabile che la combinazione Dara-Len-Dex diventi il regime di cura standard più utilizzato per il MM al momento della prima ricaduta.
Tuttavia, sebbene l'approvazione di quest'ultima combinazione sia intesa fino alla progressione della malattia (PD) ("terapia continua") (CT), l'effettiva durata ottimale del trattamento della recidiva è ancora sconosciuta. Da notare che molti esperti sostengono che dovrebbe essere favorita una "durata fissa" della terapia, soprattutto se si può dimostrare che la TC non si traduce in un significativo beneficio di sopravvivenza globale (OS). Infatti, dato il costo estremamente elevato di tali nuovi agenti (>100 KEuro/anno/paziente), anche le conseguenze farmacoeconomiche di una terapia di durata "continua" rispetto a quella "fissa" sono della massima importanza.
Sulla base di questo background, lo sperimentatore propone di condurre uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto di non inferiorità per il trattamento del MM alla prima ricaduta, confrontando la combinazione Dara-Len-Dex somministrata in modo continuo fino al PD, rispetto a una durata fissa di 24 mesi. La scelta di questa durata è giustificata dalle prove attualmente disponibili rispetto al raggiungimento di un plateau in termini di risposta di malattia profonda, compliance dei pazienti e preferenza dei medici secondo diverse indagini. L'obiettivo primario di questo studio è stimare il tasso di OS a 4 anni dalla diagnosi di recidiva e dall'inizio della terapia di salvataggio. L'endpoint primario è l'OS a 4 anni dopo la randomizzazione. L'analisi sarà eseguita su gruppi di pazienti sia per protocollo che intent-to-treat.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Il MM è un tumore maligno delle cellule B, ed è una delle più frequenti neoplasie primarie del midollo osseo. La patologia fondamentale è un'espansione di un singolo clone di plasmacellule che producono immunoglobuline monoclonali (proteine M) e sostituiscono il normale midollo osseo. Sebbene l'eziologia del mieloma non sia nota, diversi studi hanno dimostrato che le cellule del mieloma acquisiscono alcuni cambiamenti genetici che consentono la crescita incontrollata, la migrazione e la protezione dall'apoptosi.
L'incidenza del MM in Europa è di 6,0 casi per 100.000 all'anno, con un'età media alla diagnosi compresa tra 63 e 70 anni; la mortalità è di 4,1 casi per 100.000 all'anno.
Dara è un anticorpo monoclonale IgG1ĸ umano che si lega con elevata affinità a un epitopo unico su CD38, una glicoproteina transmembrana. È un'immunoterapia mirata diretta alle cellule tumorali che esprimono alti livelli di CD38, come le plasmacellule di pazienti con MM. Questo obiettivo è distinto da quelli di altri agenti approvati per la terapia MM. Dara ha mostrato un'efficacia promettente da solo e con Len e Den in uno studio di fase 1-2 che ha coinvolto pazienti affetti da MM recidivante o refrattario. Successivamente, uno studio di fase 3 ha randomizzato 569 pazienti affetti da MM a ricevere Len e Den (Len-Dex; gruppo di controllo) o in combinazione con Dara (gruppo Dara-Len-Dex) Con un follow-up mediano di 25,4 mesi, sopravvivenza libera da progressione è stato significativamente prolungato nel gruppo Dara-Len-Dex (mediana non raggiunta rispetto a 17,5 mesi nel gruppo di controllo; HR, 0,41; 95% CI, 0,31-0,53; P
Lo sperimentatore propone di condurre uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di fase III di non inferiorità per il trattamento del MM alla prima ricaduta, confrontando la combinazione Dara-Len-Dex somministrata in modo continuo fino al PD, rispetto a una durata fissa di 24 mesi. La scelta di questa durata è giustificata dalle prove attualmente disponibili rispetto al raggiungimento di un plateau in termini di risposta di malattia profonda, compliance dei pazienti e preferenza dei medici secondo diverse indagini. Infatti, dato il costo estremamente elevato di tali nuovi agenti (>100 KEuro/anno/paziente), anche le conseguenze farmacoeconomiche di una terapia di durata "continua" rispetto a quella "fissa" sono della massima importanza.
Il dosaggio, la via di somministrazione e il programma di somministrazione dei farmaci prescritti sono conformi all'autorizzazione della FDA e dell'EMEA nella prima recidiva di MM. Viene confrontata solo la durata della combinazione. Un gruppo di pazienti riceverà la combinazione Dara-Len-Dex fino al PD in conformità con l'autorizzazione della FDA e dell'EMEA nella prima ricaduta del MM (standard di cura). Il gruppo sperimentale riceverà la combinazione Dara-Len-Dex per un massimo di 24 mesi. Questa durata più breve del trattamento (24 mesi) è giustificata dalle prove attualmente disponibili rispetto al raggiungimento di un plateau in termini di risposta di malattia profonda, compliance dei pazienti e preferenza dei medici secondo diverse indagini.
Lo scopo dell'attuale protocollo è indagare se una durata fissa del trattamento (24 mesi) con la combinazione Dara-Len-Dex non sia inferiore alla somministrazione continua della combinazione fino al PD. In questo studio alcuni pazienti potrebbero avere una OS simile pur ricevendo una durata di trattamento più breve. Questo studio potrebbe consentire di fornire una durata più breve della terapia per il trattamento del MM alla prima ricaduta.
I rischi prevedibili sono quelli di una ricaduta precedente nei pazienti che ricevono una durata fissa della combinazione Dara-Len-Dex rispetto alla situazione in cui avrebbero ricevuto il trattamento fino al PD.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Paris, Francia, 75012
- Saint Antoine Hospital - Hematology Department
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti adulti (≥ 18 anni)
- MM documentato in recidiva secondo i criteri standard e che richiede l'inizio di una terapia di salvataggio di prima linea.
- - Il soggetto deve aver ricevuto una precedente linea di terapia per MM.
- - Il soggetto deve aver ottenuto una risposta (PR o migliore) al regime precedente.
- Il soggetto deve avere un punteggio ECOG Performance Status di 0, 1 o 2.
- Per i soggetti che manifestano tossicità derivanti da precedenti terapie (compresa la neuropatia periferica), le tossicità devono essere state risolte o stabilizzate.
- Consenso informato firmato
- Affiliazione ad un sistema previdenziale o equivalente (percipiente o assegnatario)
Metodo contraccettivo efficace per la durata del trattamento e 3 mesi dopo l'ultima dose per donne in età fertile e uomini con un partner in età fertile:
- Pillola a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione
- Metodi contraccettivi ormonali, comprese pillole contraccettive orali contenenti una combinazione di estrogeni + progesterone, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD)
- IUD non ormonale
- Occlusione tubarica bilaterale
- Partner vasectomizzato con azoospermia documentata 90 giorni dopo la procedura e che ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico
- Sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS)
- Astinenza completa: L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo del rapporto eterosessuale. L'astinenza completa è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci dello studio e deve essere utilizzata per tutta la durata dello studio e per il periodo di tempo sopra specificato. Non è necessario utilizzare nessun altro metodo contraccettivo quando si sceglie l'astinenza completa. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.
Criteri di esclusione:
Evidenza di refrattarietà o intolleranza a lenalidomide e/o daratumumab (o altro anticorpo monoclonale anti CD38). Se precedentemente trattato con un regime contenente lenalidomide o daratumumab, il soggetto è escluso se:
- Interrotto a causa di qualsiasi evento avverso grave correlato a un precedente trattamento con lenalidomide e/o daratumumab (o un altro anticorpo monoclonale anti CD38), o
Se, in qualsiasi momento, il soggetto era refrattario a qualsiasi dose di lenalidomide e/o daratumumab (o un altro anticorpo monoclonale anti CD38). La refrattarietà a lenalidomide e/o daratumumab (o un altro anticorpo monoclonale anti CD38) è definita come:
- Soggetti la cui malattia è progredita entro 60 giorni dalla somministrazione di lenalidomide e/o daratumumab (o un altro anticorpo monoclonale anti CD38); o
- Soggetti la cui malattia non risponde durante il trattamento con lenalidomide e/o daratumumab (o un altro anticorpo monoclonale anti CD38). La malattia non responsiva è definita come il mancato raggiungimento di almeno una risposta minima o lo sviluppo di malattia progressiva durante il trattamento con lenalidomide e/o daratumumab (o un altro anticorpo monoclonale anti CD38).
- Il soggetto ha ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche (indipendentemente dalla tempistica).
- Soggetti che intendono sottoporsi a trapianto di cellule staminali prima della progressione della malattia in questo studio, ovvero, questi soggetti non devono essere arruolati al fine di ridurre il carico di malattia prima del trapianto.
- - Il soggetto ha una storia di tumore maligno (diverso da MM) entro 3 anni prima della data di randomizzazione (le eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o tumore maligno che a parere dello sperimentatore è considerato curato con minimo rischio di recidiva entro 3 anni).
- Il soggetto ha un coinvolgimento meningeo noto di MM.
- Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare (>2,0 × 109/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenström o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi.
- - Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, infezione sistemica attiva) che potrebbe interferire con le procedure oi risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.
- Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) non controllata
- Il soggetto ha una malattia cardiaca clinicamente significativa.
- Il soggetto è noto per essere sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), all'epatite B o all'epatite C.
- Clearance della creatinina ≤30 ml/min (metodo MDRD) (per i soggetti con clearance della creatinina 30-60 ml/min sarà preso in considerazione un aggiustamento della dose di lenalidomide).
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Donne in gravidanza o allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Terapia a durata fissa per 24 mesi.
Daratumumab, Lenalidomide, Desametasone
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Regime di condizionamento: 16 mg/kg EV:
Profilassi della reazione all'infusione:
Lenalidomide: Regime di condizionamento: 25 mg per os. Dal giorno 1 al giorno 21 di ciascun ciclo fino a 24 mesi in totale (braccio 1) Desametasone: Regime di condizionamento: 40 mg al giorno 1 (preferibilmente farmaco preinfusionale IV), giorno 8, giorno 15 e giorno 22 per os di ciascun ciclo fino a 24 mesi in totale (braccio 1) |
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Comparatore attivo: Terapia continua
Daratumumab, Lenalidomide, Desametasone
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Regime di condizionamento: 16 mg/kg EV:
Profilassi della reazione all'infusione:
Lenalidomide: Regime di condizionamento: 25 mg per os. Dal giorno 1 al giorno 21 di ciascun ciclo fino alla progressione della malattia (braccio 2). Desametasone: Regime di condizionamento: 40 mg al giorno 1 (preferibilmente farmaco preinfusionale IV), giorno 8, giorno 15 e giorno 22 per os di ciascun ciclo fino alla progressione della malattia (braccio 2). |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 4 anni dopo la randomizzazione
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La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa.
I pazienti che muoiono, indipendentemente dalla causa della morte, saranno considerati come aventi un evento anche se sono stati persi al follow-up per un tempo prolungato.
Tutti i soggetti che vengono persi al follow-up prima della fine della sperimentazione o che vengono ritirati dalla sperimentazione saranno censurati all'ultima data disponibile in cui si sa che il soggetto è vivo
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4 anni dopo la randomizzazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di risposta
Lasso di tempo: Entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Il miglior tasso di risposta si ottiene in qualsiasi momento entro 4 anni dalla randomizzazione.
Valutazione dei criteri di risposta uniformi dell'International Myeloma Working Group
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Entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: valutato mensilmente dalla randomizzazione fino al PD, (circa fino a 3 anni).
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la valutazione della malattia sarà valutata mensilmente fino alla progressione della malattia.
ORR e sarà calcolato come il numero di responder (almeno risposta parziale PR) diviso per il numero di soggetti nella popolazione ITT
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valutato mensilmente dalla randomizzazione fino al PD, (circa fino a 3 anni).
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: a 4 anni dopo la randomizzazione e l'inizio della terapia di salvataggio
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La PFS sarà calcolata come i mesi tra la randomizzazione e la progressione della malattia sulla base dei criteri IMWG o il decesso nello studio, a seconda di quale evento si sia verificato prima.
La valutazione della malattia sarà valutata mensilmente fino alla progressione della malattia o alla morte.
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a 4 anni dopo la randomizzazione e l'inizio della terapia di salvataggio
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Incidenza di eventi avversi.
Lasso di tempo: entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Saranno presentate statistiche descrittive della dose cumulativa, dell'intensità della dose relativa, della riduzione della dose e del motivo della riduzione della dose per braccio di trattamento.
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entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Qualità della vita (QoL)
Lasso di tempo: entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Valutazione da parte di EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30)
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entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Qualità della vita (QoL)
Lasso di tempo: entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Valutazione tramite EQ-5D 5L (EuroQol - cinque dimensioni - cinque livelli).
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entro i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Rapporti di costo-efficacia incrementali
Lasso di tempo: durante i 4 anni successivi alla randomizzazione
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espresso in costo per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY) guadagnato, in costo per anno di vita guadagnato e in costo per anno senza progressione guadagnato
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durante i 4 anni successivi alla randomizzazione
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Mohamad MOHTY, PU-PH, Assistance Publique - Hopitaux de Paris
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie vascolari
- Malattia cardiovascolare
- Processi patologici
- Neoplasie
- Attributi della malattia
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie ematologiche
- Malattie linfoproliferative
- Disturbi immunoproliferativi
- Disturbi emostatici
- Paraproteinemie
- Disturbi delle proteine del sangue
- Disturbi emorragici
- Ricorrenza
- Mieloma multiplo
- Neoplasie, plasmacellule
- Agenti antineoplastici
- Fattori immunologici
- Effetti fisiologici dei farmaci
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfiammatori
- Antiemetici
- Agenti autonomi
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Agenti gastrointestinali
- Glucocorticoidi
- Ormoni
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Agenti antineoplastici, ormonali
- Inibitori della proteasi
- Inibitori enzimatici
- Inibitori dell'angiogenesi
- Agenti modulanti l'angiogenesi
- Sostanze di crescita
- Inibitori della crescita
- Lenalidomide
- Desametasone
- Desametasone acetato
- BB1101
- Anticorpi monoclonali
- Daratumumab
Altri numeri di identificazione dello studio
- D20180138
- 2016-002129-12 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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