Tanulmány, amely összehasonlítja a folyamatos és a rögzített időtartamú terápiát daratumumabbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kiújult myeloma multiplexben (CONFIRM)
Egy többközpontú, III. fázisú randomizált vizsgálat, amely a folyamatos és a rögzített időtartamú terápiát hasonlítja össze daratumumabbal, lenalidomiddal és dexametazonnal relapszusos myeloma multiplexben
A proteaszóma-inhibitorok és immunmoduláló gyógyszerek beépítése az ellátás standardjába az elmúlt 10 évben javította a myeloma multiplexben (MM) szenvedő betegek kimenetelét. A legtöbb beteg (>85%) azonban a diagnózis után 3-4 évvel még mindig visszaesik, és a mentőterápiák ellenére végül belehal a betegségébe. A relapszus akkor is előfordulhat, ha az első vonalbeli terápia után teljes remisszió érhető el.
Jelenleg az amerikai FDA és az EMA hagyta jóvá a daratumumabot (Dara) lenalidomiddal (Len) és dexametazonnal (Dex) vagy bortezomibbal és Dex-szel kombinációban olyan MM-betegek kezelésére, akik korábban legalább egy kezelésben részesültek. Ezért valószínűleg a Dara-Len-Dex kombináció lesz a legszélesebb körben használt standard MM kezelési rendje az első relapszus idején.
Bár az utóbbi kombináció jóváhagyása a betegség progressziójáig (PD) („folyamatos terápia”) (CT) vonatkozik, a relapszus kezelésének tényleges optimális időtartama még mindig nem ismert. Megjegyzendő, hogy sok szakértő azt javasolja, hogy a terápia "fix időtartamát" kell előnyben részesíteni, különösen, ha kimutatható, hogy a CT nem jelent jelentős általános túlélési (OS) előnyt. Valójában, tekintettel az ilyen új szerek rendkívül magas költségére (>100 000 euró/év/beteg), a „folyamatos” kontra „fix időtartamú” terápia farmakoökonómiai következményei is rendkívül fontosak.
Ennek alapján a vizsgáló azt javasolja, hogy végezzenek egy non-inferiority III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt vizsgálatot az MM kezelésére az első relapszusnál, összehasonlítva a PD-ig folyamatosan alkalmazott Dara-Len-Dex kombinációt a 24-es rögzített időtartammal összehasonlítva. hónapok. Ennek az időtartamnak a megválasztását indokolják a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok a mély betegségválasz, a betegek együttműködése és az orvosi preferencia tekintetében a plató elérésére vonatkozóan a különböző felmérések szerint. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja az OS arányának becslése a relapszus diagnosztizálása és a mentőterápia megkezdése után 4 évvel. Az elsődleges végpont az OS a randomizálás után 4 évvel. Az elemzést mind a protokollonkénti, mind a kezelési szándék szerinti betegcsoportokon elvégzik.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Az MM egy B-sejtes rosszindulatú daganat, és a csontvelő egyik leggyakoribb primer daganata. Az alapvető patológia a plazmasejtek egyetlen klónjának kiterjedése, amely monoklonális immunglobulint (M-fehérjéket) termel, és helyettesíti a normál csontvelőt. Bár a mielóma etiológiája nem ismert, számos tanulmány kimutatta, hogy a mielómasejtek bizonyos genetikai változásokat tesznek lehetővé, amelyek lehetővé teszik az ellenőrizetlen növekedést, migrációt és az apoptózis elleni védelmet.
Az MM incidenciája Európában évente 6,0 eset/100 000, a diagnózis felállításának medián életkora 63 és 70 év között van; a halálozás 4,1 eset/100 000 évente.
A Dara egy humán IgG1ĸ monoklonális antitest, amely nagy affinitással kötődik a CD38 egyedi epitópjához, egy transzmembrán glikoproteinhez. Ez egy célzott immunterápia, amely olyan tumorsejtekre irányul, amelyek magas szintű CD38-at expresszálnak, például MM-ben szenvedő betegek plazmasejtekre. Ez a cél különbözik az MM-terápiában engedélyezett egyéb szerekétől. Daras ígéretes hatékonyságot mutatott önmagában és Lennel és Dennel egy 1-2. fázisú vizsgálatban, amelyben relapszusos vagy refrakter MM-ben szenvedő betegek vettek részt. Ezt követően egy 3. fázisú vizsgálatban 569 MM-beteget randomizáltak Len és Den (Len-Dex; kontrollcsoport) vagy Dara-val kombinációban (Dara-Len-Dex csoport) történő kezelésre. A medián követési idő 25,4 hónap, progressziómentes túlélés szignifikánsan megnyúlt a Dara-Len-Dex csoportban (a medián nem érte el a 17,5 hónaphoz képest a kontrollcsoportban; HR, 0,41; 95% CI, 0,31-0,53; P
A vizsgáló azt javasolja, hogy végezzenek egy non-inferiority III. fázisú randomizált, multicentrikus, nyílt vizsgálatot az MM kezelésére az első relapszusnál, összehasonlítva a PD-ig folyamatosan alkalmazott Dara-Len-Dex kombinációt a 24 hónapos rögzített időtartammal. Ennek az időtartamnak a megválasztását indokolják a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok a mély betegségválasz, a betegek együttműködése és az orvosi preferencia tekintetében a plató elérésére vonatkozóan a különböző felmérések szerint. Valójában, tekintettel az ilyen új szerek rendkívül magas költségére (>100 000 euró/év/beteg), a „folyamatos” kontra „fix időtartamú” terápia farmakoökonómiai következményei is rendkívül fontosak.
A felírt gyógyszerek adagolása, beadási módja és beadási ütemezése összhangban van az FDA és az EMEA MM first relapszusra vonatkozó engedélyével. Csak a kombináció időtartamát hasonlítják össze. A betegek egy csoportja a PD-ig a Dara-Len-Dex kombinációt kapja az FDA és az EMEA engedélyével összhangban a MM első relapszusában (standard ellátás). A kísérleti csoport legfeljebb 24 hónapig kapja a Dara-Len-Dex kombinációt. Ezt a rövidebb kezelési időt (24 hónap) indokolják a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok a mély betegségválasz, a betegek együttműködése és az orvosi preferencia tekintetében a plató elérésére vonatkozóan különböző felmérések szerint.
A jelenlegi protokoll célja annak vizsgálata, hogy a Dara-Len-Dex kombinációval végzett kezelés fix időtartama (24 hónap) nem rosszabb-e a kombináció folyamatos adagolásánál a PD-ig. Ebben a vizsgálatban egyes betegeknél hasonló az operációs rendszer, miközben rövidebb ideig kapják a kezelést. Ez a vizsgálat lehetővé teheti az MM kezelésének rövidebb időtartamú kezelését az első relapszus esetén.
Az előrelátható kockázatok a korábbi relapszusok azoknál a betegeknél, akik meghatározott időtartamú Dara-Len-Dex kombinációt kaptak, összehasonlítva azzal a helyzettel, amikor a kezelést a PD-ig kapták volna.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Paris, Franciaország, 75012
- Saint Antoine Hospital - Hematology Department
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Felnőtt betegek (≥ 18 évesek)
- Dokumentált MM relapszusban a standard kritériumok szerint, és első vonalbeli mentőterápia megkezdését igényli.
- Az alanynak egy korábbi MM-terápiában kell részesülnie.
- Az alanynak reagálnia kell (PR vagy jobb) az előző kezelésre.
- A tantárgynak 0, 1 vagy 2-es ECOG-teljesítmény-státusz pontszámmal kell rendelkeznie.
- Azoknál az alanyoknál, akiknél a korábbi terápia következtében toxicitás (beleértve a perifériás neuropátiát is) tapasztalható, a toxicitásnak megszűntnek vagy stabilizálódnia kell.
- Aláírt, tájékozott beleegyezés
- Társadalombiztosítási rendszerhez vagy azzal egyenértékű rendszerhez való tartozás (címzett vagy megbízott)
Hatékony fogamzásgátlási módszer a kezelés időtartama alatt és az utolsó adag után 3 hónapig fogamzóképes korú nők és fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiak számára:
- Csak progesztint tartalmazó tabletta, amely az ovuláció gátlásával jár
- Hormonális fogamzásgátlási módszerek, beleértve az ösztrogén + progeszteron kombinációját tartalmazó orális fogamzásgátló tablettákat, hüvelygyűrűt, injekciókat, implantátumokat és intrauterin eszközöket (IUD)
- nem hormonális IUD
- Kétoldali petevezeték elzáródás
- Vasectomizált partner dokumentált azoospermiában 90 nappal a beavatkozás után, és akinél orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről
- Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
- Teljes absztinencia: A teljes absztinencia a heteroszexuális érintkezés teljes elkerülése. A teljes absztinencia a fogamzásgátlás elfogadható formája minden vizsgált gyógyszer esetében, és a vizsgálat teljes időtartama alatt és a fent meghatározott ideig alkalmazni kell. A teljes absztinencia választása esetén nincs szükség más fogamzásgátlási módszerre. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható alternatív módszereit meg kell beszélni abban az esetben, ha az alany úgy dönt, hogy lemond a teljes absztinenciáról.
Kizárási kritériumok:
Lenalidomiddal és/vagy daratumumabbal (vagy más anti-CD38 monoklonális antitesttel) szembeni rezisztencia vagy intolerancia bizonyítéka. Ha korábban lenalidomidot vagy daratumumabot tartalmazó kezeléssel kezelték, az alany kizárásra kerül, ha:
- A kezelést a korábbi lenalidomid- és/vagy daratumumab- (vagy más anti-CD38 monoklonális antitest-) kezeléshez kapcsolódó bármely súlyos nemkívánatos esemény miatt abba kell hagyni, vagy
Ha az alany bármely időpontban rezisztens lenalidomid és/vagy daratumumab (vagy más anti-CD38 monoklonális antitest) bármely dózisára. A lenalidomiddal és/vagy daratumumabbal (vagy más anti-CD38 monoklonális antitesttel) szembeni rezisztencia a következőképpen definiálható:
- alanyok, akiknek a betegsége a lenalidomid és/vagy daratumumab (vagy más anti-CD38 monoklonális antitest) beadását követő 60 napon belül progrediált; vagy
- Olyan alanyok, akiknek a betegsége nem reagál a lenalidomid és/vagy daratumumab (vagy más anti-CD38 monoklonális antitest) kezelés alatt. A nem reagáló betegség a lenalidomid és/vagy daratumumab (vagy más anti-CD38 monoklonális antitest) alkalmazása során legalább minimális válasz elmaradása vagy progresszív betegség kialakulása.
- Az alany allogén őssejt-transzplantáción esett át (időzítéstől függetlenül).
- Azok az alanyok, akik a betegség előrehaladása előtt őssejt-transzplantációt terveznek ebben a vizsgálatban, azaz ezeket az alanyokat nem szabad bevonni a transzplantáció előtti betegségteher csökkentése érdekében.
- Az alany anamnézisében rosszindulatú daganat (az MM kivételével) szerepel a randomizálás időpontját megelőző 3 éven belül (kivétel a bőr laphámsejtes és bazális sejtes karcinómái, in situ méhnyakrák vagy rosszindulatú daganat, amely a vizsgáló véleménye szerint gyógyultnak tekinthető minimális kiújulási kockázattal 3 éven belül).
- Az alany ismert MM meningealis érintettségben szenved.
- Az alany plazmasejtes leukémiában (>2,0 × 109/l keringő plazmasejtben standard differenciál szerint) vagy Waldenström makroglobulinémiában vagy POEMS-szindrómában (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje- és bőrelváltozások) vagy amiloidózisban szenved.
- Az alanynak bármilyen egyidejű egészségügyi állapota vagy betegsége van (pl. aktív szisztémás fertőzés), amely valószínűleg megzavarja a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket, vagy amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyt jelentene a vizsgálatban való részvételre.
- Az alany kontrollálatlan krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenved.
- Az alanynak klinikailag jelentős szívbetegsége van.
- Az alanyról ismert, hogy szeropozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV), hepatitis B-re vagy hepatitis C-re.
- Kreatinin-clearance ≤30 ml/perc (MDRD-módszer) (a lenalidomid dózisának módosítását mérlegelni kell azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatinin-clearance 30-60 ml/perc).
- A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
- Terhes vagy szoptató nők
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Fix időtartamú terápia 24 hónapig.
Daratumumab, Lenalidomid, Dexametazon
|
Kondicionálási rend: 16 mg/kg IV:
Az infúziós reakciók megelőzése:
Lenalidomid: Kondicionálási rend: 25 mg per os. Minden ciklus 1. napjától 21. napig összesen 24 hónapig (1. kar) Dexametazon: Kondicionálási rend: 40 mg minden ciklus 1. napján (előnyösen az infúzió előtti gyógyszeres kezelés), a 8., 15. és 22. napon, összesen 24 hónapig (1. kar) |
|
Aktív összehasonlító: Folyamatos terápia
Daratumumab, Lenalidomid, Dexametazon
|
Kondicionálási rend: 16 mg/kg IV:
Az infúziós reakciók megelőzése:
Lenalidomid: Kondicionálási rend: 25 mg per os. Minden ciklus 1. napjától 21. napig a betegség progressziójáig (2. kar). Dexametazon: Kondicionálási rend: 40 mg minden ciklus 1. napján (előnyösen az infúzió előtti gyógyszeres kezelés), a 8., 15. és 22. napon per os minden ciklusban a betegség progressziójáig (2. kar). |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
általános túlélés
Időkeret: 4 évvel a randomizálás után
|
A teljes túlélést (OS) úgy definiálják, mint a randomizálás és a bármilyen okból bekövetkezett halál között eltelt időt.
Azokat a betegeket, akik meghalnak, függetlenül a halál okától, akkor is eseményesnek kell tekinteni, ha huzamosabb ideig nyomon követték őket.
Minden olyan alanyt, akit a vizsgálat vége előtt elvesztek a nyomon követéstől, vagy akiket visszavonnak a vizsgálatból, cenzúrázni fognak az utolsó elérhető időpontban, amikor az alany életben van.
|
4 évvel a randomizálás után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Válaszadási arány
Időkeret: A randomizálást követő 4 éven belül
|
A legjobb válaszadási arány a randomizálást követő 4 éven belül bármikor elérhető.
A Nemzetközi Mielóma Munkacsoport egységes válaszkritériumainak értékelése
|
A randomizálást követő 4 éven belül
|
|
általános válaszarány (ORR)
Időkeret: havonta értékelték a randomizálástól a PD-ig (körülbelül 3 évig).
|
a betegség értékelését havonta értékelik a betegség progressziójáig.
Az ORR és a válaszadók száma (legalábbis részleges válasz PR) osztva az ITT-populáció alanyainak számával.
|
havonta értékelték a randomizálástól a PD-ig (körülbelül 3 évig).
|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: 4 évvel a randomizálás és a mentőterápia megkezdése után
|
A PFS-t a véletlen besorolás és a betegség progressziója közötti hónapokként számítják ki az IMWG-kritériumok vagy a vizsgálat során bekövetkezett halálozás alapján, attól függően, hogy melyik következett be korábban.
A betegség értékelése havonta történik a betegség progressziójáig vagy haláláig.
|
4 évvel a randomizálás és a mentőterápia megkezdése után
|
|
A nemkívánatos események előfordulása.
Időkeret: a randomizálást követő 4 éven belül
|
A kumulatív dózisra, a relatív dózisintenzitásra, a dóziscsökkentésre és a dóziscsökkentés okára vonatkozó leíró statisztikákat a kezelőkar mutatja be.
|
a randomizálást követő 4 éven belül
|
|
Életminőség (QoL)
Időkeret: a randomizálást követő 4 éven belül
|
Az EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Cancer Research and Treatment of Cancer of Life Quality Questionnaire-Core 30) értékelése
|
a randomizálást követő 4 éven belül
|
|
Életminőség (QoL)
Időkeret: a randomizálást követő 4 éven belül
|
EQ-5D 5L értékelés (EuroQol - öt dimenzió - öt szint).
|
a randomizálást követő 4 éven belül
|
|
Növekményes költséghatékonysági arányok
Időkeret: a randomizációt követő 4 év során
|
a megszerzett minőséggel korrigált életévenkénti költségben (QALY), a megszerzett életévre eső költségben és a progressziómentes megszerzett évre eső költségben kifejezve
|
a randomizációt követő 4 év során
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Mohamad Mohty, PU-PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Érrendszeri betegségek
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Patológiás folyamatok
- Neoplazmák
- Betegség tulajdonságai
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Hematológiai betegségek
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Hemostatikus rendellenességek
- Paraproteinémiák
- Vérfehérje rendellenességek
- Hemorrhagiás rendellenességek
- Ismétlődés
- Myeloma multiplex
- Neoplazmák, plazmasejt
- Neoplasztikus szerek
- Immunológiai tényezők
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Gyulladáscsökkentő szerek
- Hányáscsillapítók
- Autonóm ügynökök
- Perifériás idegrendszeri szerek
- Gasztrointesztinális szerek
- Glükokortikoidok
- Hormonok
- Hormonok, hormonpótló anyagok és hormonantagonisták
- Hormonális daganatellenes szerek
- Proteáz inhibitorok
- Enzim gátlók
- Angiogenezis gátlók
- Angiogenezist moduláló szerek
- Növekedést elősegítő anyagok
- Növekedésgátlók
- Lenalidomid
- Dexametazon
- Dexametazon-acetát
- BB 1101
- Antitestek, monoklonális
- Daratumumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- D20180138
- 2016-002129-12 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .