Thérapie de point de contrôle immunitaire vs thérapie cible dans la réduction des taux sériques d'HBsAg chez les patients atteints de CHC de stade avancé HBsAg+

Critère d'intégration:

1. HBsAg positif avec des taux sériques d'HBsAg ≥ 2 log UI/ml
2. Âge ≥ 18 ans au jour du consentement
3. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et le consentement éclairé signé
4. Diagnostic histologique ou cytologique documenté de CHC dans un délai d'un an
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B (non éligible à la thérapie locorégionale) ou stade C
6. Classe de score de Child-Pugh A ou B
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 à l'inscription.
8. Traité soit par l'entécavir, soit par le ténofovir, soit par le TAF avant l'initiation de l'anti-PDL1 ou du TKI
9. Au moins 1 lésion mesurable, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomographie informatisée (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), et qui convient pour des mesures répétées précises conformément aux directives RECIST 1.1. Une lésion qui a progressé après une ablation antérieure ou une TACE pourrait être mesurable si elle répond à ces critères

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous. Les critères « a », « b », « c » et « f » ne peuvent pas être satisfaits avec des transfusions, des perfusions ou un facteur de croissance administré dans les 14 jours suivant le début de la première dose.

    1. Hémoglobine ≥9 g/dL
    2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1000/μL
    3. Numération plaquettaire ≥75000/μL
    4. Bilirubine totale (TBL) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
    5. AST et ALT ≤ 5 × LSN
    6. Albumine ≥2,8 g/dL
    7. Rapport international normalisé (INR) ≤1,6
    8. Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/minute, déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures

Critère d'exclusion:

1. Carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
2. Radiothérapie dans les 4 semaines (2 semaines pour la radiothérapie des métastases osseuses) ou traitement par radionucléide (p. ex., I-131 ou Y-90) dans les 6 semaines suivant le début du traitement. Le sujet est exclu s'il existe des complications en cours cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure
3. Traitement antérieur par interféron
4. Anticoagulation concomitante, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la thrombine ou les inhibiteurs du facteur X (FXa) de la coagulation, ou des agents antiplaquettaires (p. ex., le clopidogrel). L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'HBPM à faible dose sont autorisées.

5. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   un. Troubles cardiovasculaires, y compris i. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmies cardiaques graves ii. Hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 150 mm Hg systolique, ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal iii. AVC (y compris AIT), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique dans les 6 mois précédant le début du traitement iv. Événement thromboembolique dans les 3 mois précédant le début du traitement. Les sujets présentant des thromboses de la vascularisation porte/hépatique attribuées à une maladie hépatique sous-jacente et/ou à une tumeur hépatique sont éligibles b. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement, Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement c. Chirurgie majeure dans les 2 mois précédant le début du traitement. La guérison complète de la chirurgie majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant le début du traitement. La guérison complète d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex. excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant le début du traitement. Les sujets présentant des complications cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles d. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou maladie endobronchique e. Lésion envahissant un gros vaisseau sanguin (p. ex., artère pulmonaire ou aorte) f. Risque de saignement cliniquement significatif, y compris les suivants dans les 3 mois suivant le début du traitement : hématurie, hématémèse, hémoptysie de >0,5 cuillère à thé (>2,5 mL) de sang rouge, ou autres signes indiquant une hémorragie pulmonaire, ou antécédents d'autres saignements importants s'ils ne sont pas dus à facteurs externes réversibles g. Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) nécessitant un traitement systémique ii. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas iii. Syndrome de malabsorption iv. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique v. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale

6. Les sujets présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement sont exclus avec la clarification suivante : les sujets ayant des antécédents de saignement variqueux antérieur doivent avoir été traités avec une thérapie endoscopique adéquate sans aucun signe de saignement récurrent pendant au moins 6 mois avant l'étude. l'entrée et doit être stable avec une prise en charge médicale optimale (par ex. bêta-bloquant non sélectif, inhibiteur de la pompe à protons) à l'entrée dans l'étude.
7. Ascite modérée ou sévère
8. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 7 jours précédant le début du traitement Remarque : Si le QTcF est > 500 ms dans le premier ECG, un total de 3 ECG doit être réalisé. Si la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
9. Incapacité à avaler des comprimés
10. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude
11. Femelles gestantes ou allaitantes
12. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade réputées guéries et non traitées par thérapie systémique