Immun-Checkpoint-Therapie vs. Target-Therapie zur Senkung der Serum-HBsAg-Spiegel bei Patienten mit HBsAg+ HCC im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

1. HBsAg-positiv mit Serum-HBsAg-Spiegeln ≥ 2 log IE/ml
2. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Einwilligung
3. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und unterzeichnete Einverständniserklärung
4. Dokumentierte histologische oder zytologische Diagnose von HCC innerhalb von 1 Jahr
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B (das nicht für eine lokoregionäre Therapie geeignet ist) oder Stadium C
6. Child-Pugh-Score-Klasse A oder B
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei der Einschreibung.
8. Behandelt mit entweder Entecavir oder Tenofovir oder TAF vor Beginn von Anti-PDL1 oder TKI
9. Mindestens 1 messbare Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann (MRT) und das für genaue Wiederholungsmessungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist. Eine nach vorheriger Ablation oder TACE fortschreitende Läsion könnte messbar sein, wenn sie diese Kriterien erfüllt

10. Angemessene Organ- und Markfunktion, wie unten definiert. Die Kriterien „a“, „b“, „c“ und „f“ können bei Transfusionen, Infusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der ersten Dosis verabreicht werden, nicht erfüllt werden.

    1. Hämoglobin ≥9 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl
    3. Thrombozytenzahl ≥75000/μl
    4. Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    5. AST und ALT ≤5×ULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dl
    7. International normalisierte Ratio (INR) ≤1,6
    8. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/Minute, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance

Ausschlusskriterien:

1. Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
2. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen für die Bestrahlung von Knochenmetastasen) oder Radionuklidbehandlung (z. B. I-131 oder Y-90) innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Behandlung. Das Subjekt wird ausgeschlossen, wenn klinisch relevante laufende Komplikationen aus der vorherigen Strahlentherapie vorliegen
3. Vorherige Interferonbehandlung
4. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin (LMWH), Thrombin- oder Gerinnungsfaktor-X-(FXa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt.

5. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich i. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung iii. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn iv. Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung. Patienten mit Thrombosen des Portal-/Lebergefäßsystems, die einer zugrunde liegenden Lebererkrankung und/oder einem Lebertumor zugeschrieben werden, sind geeignet. b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung, Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden c. Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Behandlung. Die vollständige Heilung von einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor Beginn der Behandlung stattgefunden haben. Die vollständige Heilung von kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt. d. Kavernierende Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung e. Läsion, die in ein großes Blutgefäß eindringt (z. B. Pulmonalarterie oder Aorta) f. Klinisch signifikantes Blutungsrisiko, einschließlich der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung: Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffeln (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese, sofern nicht darauf zurückzuführen reversible externe Faktoren g. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie: i. bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder eine bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), die eine systemische Behandlung erfordert ii. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch iii. Malabsorptionssyndrom iv. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose v. Erfordernis einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse

6. Probanden mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko sind mit der folgenden Klarstellung ausgeschlossen: Probanden mit früherer Varizenblutung in der Vorgeschichte müssen mindestens 6 Monate vor der Studie mit einer adäquaten endoskopischen Therapie ohne Anzeichen von wiederkehrenden Blutungen behandelt worden sein Eintritt und muss bei optimaler medizinischer Versorgung stabil sein (z. nicht-selektiver Betablocker, Protonenpumpenhemmer) bei Studieneintritt.
7. Mittelschwerer oder schwerer Aszites
8. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung Hinweis: Wenn das QTcF im ersten EKG > 500 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
9. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
10. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
11. Schwangere oder stillende Frauen
12. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden