Terapia de ponto de controle imunológico versus terapia-alvo na redução dos níveis séricos de HBsAg em pacientes com HCC em estágio avançado HBsAg+

Critério de inclusão:

1. HBsAg positivo com níveis séricos de HBsAg ≥ 2 log IU/ml
2. Idade ≥ 18 anos no dia do consentimento
3. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e consentimento informado assinado
4. Diagnóstico histológico ou citológico documentado de CHC dentro de 1 ano
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio B (que não é elegível para terapia locorregional) ou estágio C
6. Classificação de Child-Pugh classe A ou B
7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 na inscrição.
8. Tratados com entecavir ou tenofovir ou TAF antes do início de anti-PDL1 ou TKI
9. Pelo menos 1 lesão mensurável, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos, que devem ter um eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), e que é adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1. Uma lesão que progrediu após ablação anterior ou TACE pode ser mensurável se atender a esses critérios

10. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo. Os critérios "a", "b", "c" e "f" não podem ser atendidos com transfusões, infusões ou suporte de fator de crescimento administrado dentro de 14 dias após o início da primeira dose.

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μL
    3. Contagem de plaquetas ≥75000/μL
    4. Bilirrubina total (TBL) ≤2,0× limite superior do normal (LSN)
    5. AST e ALT ≤5 × LSN
    6. Albumina ≥2,8 g/dL
    7. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,6
    8. Depuração de creatinina calculada ≥50 mL/minuto conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou depuração de creatinina em urina de 24 horas

Critério de exclusão:

1. Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
2. Radioterapia dentro de 4 semanas (2 semanas para radiação para metástases ósseas) ou tratamento com radionuclídeos (por exemplo, I-131 ou Y-90) dentro de 6 semanas após o início do tratamento. O sujeito é excluído se houver alguma complicação clinicamente relevante em curso de radioterapia anterior
3. Tratamento prévio com interferon
4. Anticoagulação concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), trombina ou inibidores do fator X de coagulação (FXa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Baixa dose de aspirina para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), baixa dose de varfarina (≤ 1 mg/dia) e baixa dose de HBPM são permitidos.

5. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   uma. Distúrbios cardiovasculares, incluindo i. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou arritmias cardíacas graves ii. Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica, ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal iii. AVC (incluindo AIT), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses antes do início do tratamento iv. Evento tromboembólico dentro de 3 meses antes do início do tratamento. Indivíduos com trombose da vasculatura portal/hepática atribuída a doença hepática subjacente e/ou tumor hepático são elegíveis b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento, Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do tratamento c. Grande cirurgia dentro de 2 meses antes de iniciar o tratamento. A cicatrização completa de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes do início do tratamento. A cicatrização completa de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do início do tratamento. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes de cirurgias anteriores não são elegíveis d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou doença endobrônquica e. Lesão invadindo um grande vaso sanguíneo (por exemplo, artéria pulmonar ou aorta) f. Risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo o seguinte dentro de 3 meses após o início do tratamento: hematúria, hematêmese, hemoptise de >0,5 colher de chá (>2,5 mL) de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar ou história de outro sangramento significativo, se não devido a fatores externos reversíveis g. Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida que requer tratamento sistêmico ii. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza iii. Síndrome de má absorção iv. Hipotireoidismo descompensado/sintomático v. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal

6. Indivíduos com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento são excluídos com o seguinte esclarecimento: indivíduos com histórico de sangramento varicoso anterior devem ter sido tratados com terapia endoscópica adequada sem qualquer evidência de sangramento recorrente por pelo menos 6 meses antes do estudo entrada e deve ser estável no gerenciamento médico ideal (por exemplo, betabloqueador não seletivo, inibidor da bomba de prótons) no início do estudo.
7. Ascite moderada ou grave
8. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 7 dias antes do início do tratamento Observação: Se o QTcF for > 500 ms no primeiro ECG, um total de 3 ECGs deve ser realizado. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
9. Incapacidade de engolir comprimidos
10. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
11. Fêmeas grávidas ou lactantes
12. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes do início do tratamento, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica