Immunkontrollpunktsterapi vs målterapi för att minska HBsAg-nivåerna i serum hos patienter med HBsAg+ HCC i avancerad stadium

Inklusionskriterier:

1. HBsAg-positiv med serum-HBsAg-nivåer ≥ 2 log IE/ml
2. Ålder ≥ 18 år på samtyckesdagen
3. Kan förstå och följa protokollkraven och undertecknat informerat samtycke
4. Dokumenterad histologisk eller cytologisk diagnos av HCC inom 1 år
5. Barcelona Clinic levercancer (BCLC) stadium B (som inte är kvalificerad för lokoregional terapi) eller stadium C
6. Child-Pugh-poäng klass A eller B
7. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 vid registrering.
8. Behandlas med antingen entecavir eller tenofovir eller TAF innan initiering av anti-PDL1 eller TKI
9. Minst 1 mätbar lesion, inte tidigare bestrålad, som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar, som måste ha en kort axel ≥15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), och som är lämplig för noggranna upprepade mätningar enligt RECIST 1.1 riktlinjer. En lesion som utvecklats efter tidigare ablation eller TACE kan vara mätbar om den uppfyller dessa kriterier

10. Tillräcklig organ- och märgfunktion, enligt definitionen nedan. Kriterierna "a", "b", "c" och "f" kan inte uppfyllas med transfusioner, infusioner eller tillväxtfaktorstöd som administreras inom 14 dagar efter start av den första dosen.

    1. Hemoglobin ≥9 g/dL
    2. Absolut antal neutrofiler ≥1000/μL
    3. Trombocytantal ≥75000/μL
    4. Totalt bilirubin (TBL) ≤2,0× övre normalgräns (ULN)
    5. AST och ALT ≤5×ULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dL
    7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,6
    8. Beräknat kreatininclearance ≥50 ml/minut bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt) eller 24-timmars urinkreatininclearance

Exklusions kriterier:

1. Fibrolamellärt karcinom eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom
2. Strålbehandling inom 4 veckor (2 veckor för strålning för skelettmetastaser) eller radionuklidbehandling (t.ex. I-131 eller Y-90) inom 6 veckor efter påbörjad behandling. Patienten utesluts om det finns några kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling
3. Tidigare interferonbehandling
4. Samtidig antikoagulering, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, lågmolekylärt heparin (LMWH), trombin eller koagulationsfaktor X (FXa)-hämmare eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer), lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) och lågdos LMWH är tillåtna.

5. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a. Kardiovaskulära sjukdomar inklusive bl.a. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller allvarliga hjärtarytmier ii. Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt, eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling iii. Stroke (inklusive TIA), hjärtinfarkt eller annan ischemisk händelse inom 6 månader innan behandling påbörjas iv. Tromboembolisk händelse inom 3 månader innan behandlingen påbörjas. Patienter med tromboser av portal-/leverkärl som tillskrivs underliggande leversjukdom och/eller levertumör är berättigade. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning: i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreaskanalen eller den gemensamma gallgången, eller obstruktion av magutloppet ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader innan behandling påbörjas, Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling påbörjas. c. Stor operation inom 2 månader innan behandlingen påbörjas. Fullständig läkning från större operation måste ha skett 1 månad innan behandlingen påbörjas. Fullständig läkning från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) måste ha skett minst 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Patienter med kliniskt relevanta komplikationer från tidigare operation är inte berättigade. Kaviterande lungskador eller endobronkial sjukdom e. Lesion som invaderar ett större blodkärl (t.ex. lungartär eller aorta) f. Kliniskt signifikant blödningsrisk inklusive följande inom 3 månader efter påbörjad behandling: hematuri, hematemes, hemoptys av >0,5 tesked (>2,5 ml) rött blod, eller andra tecken som tyder på lungblödning, eller historia av annan betydande blödning om inte pga. reversibla externa faktorer g. Andra kliniskt signifikanta störningar såsom: i. känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom som kräver systemisk behandling ii. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur iii. Malabsorptionssyndrom iv. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos v. Krav på hemodialys eller peritonealdialys

6. Patienter med obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med blödning eller hög blödningsrisk utesluts med följande förtydligande: försökspersoner med tidigare variceal blödning måste ha behandlats med adekvat endoskopisk terapi utan några tecken på återkommande blödningar i minst 6 månader före studien inträde och måste vara stabil med optimal medicinsk hantering (t.ex. icke-selektiv betablockerare, protonpumpshämmare) vid studiestart.
7. Måttlig eller svår ascites
8. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 7 dagar före behandlingsstart Obs: Om QTcF är > 500 ms i första EKG, bör totalt 3 EKG utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
9. Oförmåga att svälja tabletter
10. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna
11. Dräktiga eller ammande honor
12. Diagnos av en annan malignitet inom 2 år innan behandling påbörjas, förutom för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi