Terapia de punto de control inmunitario frente a terapia diana para reducir los niveles séricos de HBsAg en pacientes con CHC en estadio avanzado HBsAg+

Criterios de inclusión:

1. HBsAg positivo con niveles séricos de HBsAg ≥ 2 log UI/ml
2. Edad ≥ 18 años el día del consentimiento
3. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y el consentimiento informado firmado
4. Diagnóstico histológico o citológico documentado de HCC dentro de 1 año
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estadio B (que no es elegible para terapia locorregional) o estadio C
6. Child-Pugh Score clase A o B
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1 en el momento de la inscripción.
8. Tratado con entecavir o tenofovir o TAF antes del inicio de anti-PDL1 o TKI
9. Al menos 1 lesión medible, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (MRI), y que es adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas RECIST 1.1. Una lesión que progresó después de una ablación previa o TACE podría ser medible si cumple con estos criterios

10. Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación. Los criterios "a", "b", "c" y "f" no se pueden cumplir con transfusiones, infusiones o apoyo de factor de crecimiento administrado dentro de los 14 días posteriores al inicio de la primera dosis.

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/μL
    3. Recuento de plaquetas ≥75000/μL
    4. Bilirrubina total (TBL) ≤2,0× límite superior de lo normal (LSN)
    5. AST y ALT ≤5×ULN
    6. Albúmina ≥2,8 g/dL
    7. Razón internacional normalizada (INR) ≤1.6
    8. Depuración de creatinina calculada ≥50 ml/minuto según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real) o depuración de creatinina en orina de 24 horas

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
2. Radioterapia dentro de las 4 semanas (2 semanas para la radiación por metástasis óseas) o tratamiento con radionúclidos (p. ej., I-131 o Y-90) dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento. El sujeto se excluye si hay alguna complicación en curso clínicamente relevante de la radioterapia previa
3. Tratamiento previo con interferón
4. Anticoagulación concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), trombina o inhibidores del factor X de coagulación (FXa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (≤ 1 mg/día) y HBPM en dosis bajas.

5. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   una. Trastornos cardiovasculares incluyendo i. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas graves ii. Hipertensión no controlada definida como PA sistólica sostenida > 150 mm Hg, o diastólica > 100 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo iii. Accidente cerebrovascular (incluido AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento iv. Evento tromboembólico en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento. Los sujetos con trombosis de la vasculatura portal/hepática atribuida a una enfermedad hepática subyacente y/o un tumor hepático son elegibles. b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de comenzar el tratamiento. Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de comenzar el tratamiento. c. Cirugía mayor en los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento. La curación completa de la cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de comenzar el tratamiento. La curación completa de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles. d. Lesiones pulmonares cavitantes o enfermedad endobronquial e. Lesión que invade un vaso sanguíneo importante (p. ej., arteria pulmonar o aorta) f. Riesgo de sangrado clínicamente significativo que incluye lo siguiente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento: hematuria, hematemesis, hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (> 2,5 ml) de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar, o antecedentes de otro sangrado significativo si no se debe a factores externos reversibles g. Otros trastornos clínicamente significativos como: i. infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocida que requiere tratamiento sistémico ii. Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea iii. Síndrome de malabsorción iv. Hipotiroidismo no compensado/sintomático v. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal

6. Los sujetos con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado se excluyen con la siguiente aclaración: los sujetos con antecedentes de sangrado várice previo deben haber sido tratados con terapia endoscópica adecuada sin evidencia de sangrado recurrente durante al menos 6 meses antes del estudio entrada y debe ser estable con un manejo médico óptimo (p. bloqueador beta no selectivo, inhibidor de la bomba de protones) al ingresar al estudio.
7. Ascitis moderada o severa
8. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 7 días antes de iniciar el tratamiento Nota: Si el QTcF es > 500 ms en el primer ECG, se deben realizar un total de 3 ECG. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
9. Incapacidad para tragar tabletas
10. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio
11. Hembras gestantes o lactantes
12. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años antes de comenzar el tratamiento, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica