Immun checkpoint-terapi vs målterapi til at reducere serum-HBsAg-niveauer hos patienter med HBsAg+ avanceret HCC

Inklusionskriterier:

1. HBsAg positiv med serum HBsAg niveauer ≥ 2 log IU/ml
2. Alder ≥ 18 år på samtykkedagen
3. I stand til at forstå og overholde protokolkravene og underskrevet informeret samtykke
4. Dokumenteret histologisk eller cytologisk diagnose af HCC inden for 1 år
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B (der ikke er berettiget til lokoregional terapi) eller stadium C
6. Child-Pugh Score klasse A eller B
7. ECOG præstationsstatus på 0 eller 1 ved tilmelding.
8. Behandlet med enten entecavir eller tenofovir eller TAF før initiering af anti-PDL1 eller TKI
9. Mindst 1 målbar læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm) med computeriseret tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og det er velegnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer. En læsion, som udviklede sig efter tidligere ablation eller TACE, kunne måles, hvis den opfylder disse kriterier

10. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor. Kriterierne "a", "b", "c" og "f" kan ikke opfyldes med transfusioner, infusioner eller vækstfaktorstøtte indgivet inden for 14 dage efter start af den første dosis.

    1. Hæmoglobin ≥9 g/dL
    2. Absolut neutrofiltal ≥1000/μL
    3. Blodpladeantal ≥75000/μL
    4. Total bilirubin (TBL) ≤2,0× øvre normalgrænse (ULN)
    5. AST og ALT ≤5×ULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dL
    7. International normaliseret ratio (INR) ≤1,6
    8. Beregnet kreatininclearance ≥50 ml/minut som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin-kreatininclearance

Ekskluderingskriterier:

1. Fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom
2. Strålebehandling inden for 4 uger (2 uger for stråling for knoglemetastaser) eller radionuklidbehandling (f.eks. I-131 eller Y-90) inden for 6 uger efter behandlingsstart. Patient er udelukket, hvis der er nogen klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling
3. Forudgående interferonbehandling
4. Samtidig antikoagulering, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, lavmolekylært heparin (LMWH), thrombin eller koagulationsfaktor X (FXa) hæmmere eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og lavdosis LMWH er tilladt.

5. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   en. Kardiovaskulære lidelser, herunder bl. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller alvorlige hjertearytmier ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling iii. Slagtilfælde (inklusive TIA), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før behandlingsstart iv. Tromboembolisk hændelse inden for 3 måneder før behandlingsstart. Individer med tromboser af portal/hepatisk vaskulatur tilskrevet underliggende leversygdom og/eller levertumor er kvalificerede. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløb ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal byld inden for 6 måneder før behandlingsstart, Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes inden behandlingsstart c. Større operation inden for 2 måneder før behandlingsstart. Fuldstændig heling fra større operation skal være sket 1 måned før behandlingsstart. Fuldstændig heling fra mindre operationer (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) skal være sket mindst 7 dage før behandlingsstart. Forsøgspersoner med klinisk relevante komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede d. Kaviterende lungelæsioner eller endobronchial sygdom e. Læsion, der invaderer et større blodkar (f.eks. lungearterie eller aorta) f. Klinisk signifikant blødningsrisiko, herunder følgende inden for 3 måneder efter behandlingsstart: hæmaturi, hæmatemese, hæmoptyse på >0,5 tsk (>2,5 ml) rødt blod eller andre tegn, der tyder på lungeblødning, eller anamnese med anden betydelig blødning, hvis ikke pga. reversible eksterne faktorer g. Andre klinisk signifikante lidelser såsom: i. kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom, der kræver systemisk behandling ii. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud iii. Malabsorptionssyndrom iv. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme v. Krav om hæmodialyse eller peritonealdialyse

6. Forsøgspersoner med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med blødning eller høj risiko for blødning er udelukket med følgende præcisering: forsøgspersoner med tidligere varicealblødninger skal have været behandlet med tilstrækkelig endoskopisk behandling uden tegn på tilbagevendende blødning i mindst 6 måneder før undersøgelsen indgang og skal være stabil på optimal medicinsk ledelse (f.eks. ikke-selektiv betablokker, protonpumpehæmmer) ved studiestart.
7. Moderat eller svær ascites
8. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 7 dage før start af behandling Bemærk: Hvis QTcF er > 500 ms i første EKG, skal der udføres i alt 3 EKG'er. Hvis gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
9. Manglende evne til at sluge tabletter
10. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne
11. Drægtige eller ammende hunner
12. Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af behandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi