Immuuncontrolepunttherapie versus doeltherapie bij het verlagen van serum-HBsAg-waarden bij patiënten met HBsAg+ HCC in gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

1. HBsAg-positief met serum-HBsAg-spiegels ≥ 2 log IE/ml
2. Leeftijd ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming
3. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en een ondertekende geïnformeerde toestemming te hebben
4. Gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van HCC binnen 1 jaar
5. Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium B (die niet in aanmerking komt voor locoregionale therapie) of stadium C
6. Child-Pugh Score klasse A of B
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 bij inschrijving.
8. Behandeld met ofwel entecavir of tenofovir of TAF vóór aanvang van anti-PDL1 of TKI
9. Ten minste 1 meetbare laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en dat is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST 1.1-richtlijnen. Een laesie die verergerde na eerdere ablatie of TACE zou meetbaar kunnen zijn als het aan deze criteria voldoet

10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd. Aan criteria "a", "b", "c" en "f" kan niet worden voldaan met transfusies, infusies of groeifactorondersteuning die binnen 14 dagen na aanvang van de eerste dosis wordt toegediend.

    1. Hemoglobine ≥9 g/dl
    2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/μL
    3. Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μL
    4. Totaal bilirubine (TBL) ≤2,0× bovengrens van normaal (ULN)
    5. ASAT en ALAT ≤5×ULN
    6. Albumine ≥2,8 g/dL
    7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,6
    8. Berekende creatinineklaring ≥50 ml/minuut zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of 24-uurs urinecreatinineklaring

Uitsluitingscriteria:

1. Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom
2. Bestralingstherapie binnen 4 weken (2 weken voor bestraling voor botmetastasen) of behandeling met radionucliden (bijv. I-131 of Y-90) binnen 6 weken na aanvang van de behandeling. Proefpersoon wordt uitgesloten als er klinisch relevante aanhoudende complicaties zijn van eerdere bestralingstherapie
3. Voorafgaande behandeling met interferon
4. Gelijktijdige antistolling, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, laagmoleculaire heparine (LMWH), trombine- of stollingsfactor X (FXa)-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens de lokaal geldende richtlijnen), een lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) en een lage dosis LMWH zijn toegestaan.

5. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   a. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder i. Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch, of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling iii. Beroerte (waaronder TIA), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling iv. Trombo-embolisch voorval binnen 3 maanden voor aanvang van de behandeling. Patiënten met trombose van de portale/hepatische vasculatuur die wordt toegeschreven aan een onderliggende leveraandoening en/of levertumor komen in aanmerking. b. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat met de behandeling wordt begonnen c. Grote operatie binnen 2 maanden voor aanvang van de behandeling. Volledige genezing van een grote operatie moet 1 maand voor aanvang van de behandeling hebben plaatsgevonden. Volledige genezing van een kleine ingreep (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet ten minste 7 dagen voor aanvang van de behandeling hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking d. Caviterende longlaesie(s) of endobronchiale ziekte e. Laesie die een groot bloedvat binnendringt (bijv. longslagader of aorta) f. Klinisch significant risico op bloedingen, waaronder het volgende binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling: hematurie, hematemese, bloedspuwing van >0,5 theelepel (>2,5 ml) rood bloed, of andere tekenen die wijzen op longbloeding, of een voorgeschiedenis van andere significante bloedingen als deze niet te wijten zijn aan omkeerbare externe factoren g. Andere klinisch significante aandoeningen zoals: i. bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekende ziekte die verband houdt met verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) die systemische behandeling vereist ii. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk iii. Malabsorptiesyndroom iv. Niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie v. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse

6. Proefpersonen met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen worden uitgesloten met de volgende verduidelijking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van varicesbloedingen moeten behandeld zijn met adequate endoscopische therapie zonder enig bewijs van recidiverende bloedingen gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek binnenkomst en moet stabiel zijn op optimaal medisch beheer (bijv. niet-selectieve bètablokker, protonpompremmer) bij aanvang van het onderzoek.
7. Matige of ernstige ascites
8. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling Opmerking: Als de QTcF > 500 ms is in het eerste ECG, moeten er in totaal 3 ECG's worden gemaakt. Als het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
9. Onvermogen om tabletten door te slikken
10. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen
11. Zwangere of zogende vrouwtjes
12. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór aanvang van de behandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie