Иммунная контрольная точка по сравнению с целевой терапией в снижении уровня HBsAg в сыворотке у пациентов с HBsAg+ на поздних стадиях ГЦК

Критерии включения:

1. HBsAg положительный с уровнем HBsAg в сыворотке ≥ 2 log МЕ/мл
2. Возраст ≥ 18 лет на день согласия
3. Способность понимать и соблюдать требования протокола и подписанное информированное согласие
4. Документально подтвержденный гистологический или цитологический диагноз ГЦР в течение 1 года
5. Рак печени в Барселонской клинике (BCLC), стадия B (не подходит для локально-регионарной терапии) или стадия C
6. Класс А или В по шкале Чайлд-Пью
7. Статус производительности ECOG 0 или 1 при регистрации.
8. Лечение энтекавиром, тенофовиром или TAF перед началом анти-PDL1 или TKI
9. По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение, ранее не облученное, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), и это подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1. Поражение, которое прогрессировало после предыдущей абляции или ТАХЭ, может быть измерено, если оно соответствует этим критериям.

10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже. Критерии «a», «b», «c» и «f» не могут быть выполнены при переливаниях, инфузиях или поддержке факторами роста в течение 14 дней после начала приема первой дозы.

    1. Гемоглобин ≥9 г/дл
    2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
    3. Количество тромбоцитов ≥75000/мкл
    4. Общий билирубин (ТБЛ) ≤2,0× верхняя граница нормы (ВГН)
    5. АСТ и АЛТ ≤5×ВГН
    6. Альбумин ≥2,8 г/дл
    7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,6
    8. Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела) или 24-часовой клиренс креатинина с мочой.

Критерий исключения:

1. Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома
2. Лучевая терапия в течение 4 недель (2 недели при облучении костных метастазов) или лечение радионуклидами (например, I-131 или Y-90) в течение 6 недель от начала лечения. Субъект исключается, если есть какие-либо клинически значимые продолжающиеся осложнения от предшествующей лучевой терапии.
3. Предварительное лечение интерфероном
4. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, низкомолекулярный гепарин (НМГ), тромбин или ингибиторы фактора свертывания крови X (FXa) или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и низкие дозы НМГ.

5. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе I. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или серьезные сердечные аритмии ii. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое систолическое АД > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение iii. Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 месяцев до начала лечения iv. Тромбоэмболические явления в течение 3 месяцев до начала лечения. Субъекты с тромбозами портальной/печеночной сосудистой сети, связанными с основным заболеванием печени и/или опухолью печени, подходят b. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выхода из желудка ii. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до начала лечения. Примечание: перед началом лечения необходимо подтвердить полное заживление внутрибрюшного абсцесса c. Крупная операция в течение 2 месяцев до начала лечения. Полное заживление после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до начала лечения. Полное заживление после незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) должно произойти не менее чем за 7 дней до начала лечения. Субъекты с клинически значимыми осложнениями после предшествующей операции не подходят. d. Кавитационное поражение легких или эндобронхиальное заболевание e. Поражение, проникающее в крупный кровеносный сосуд (например, легочную артерию или аорту) f. Клинически значимый риск кровотечения, включая следующие в течение 3 месяцев после начала лечения: гематурия, рвота с кровью, кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) эритроцита или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, или другие значительные кровотечения в анамнезе, если они не связаны с обратимые внешние факторы g. Другие клинически значимые расстройства, такие как: i. известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известная болезнь, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), требующая системного лечения ii. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости iii. Синдром мальабсорбции IV. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз v. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа

6. Субъекты с нелеченым или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с кровотечением или высоким риском кровотечения исключены со следующим пояснением: субъекты с предшествующим кровотечением из варикозно расширенных вен должны получать адекватную эндоскопическую терапию без каких-либо признаков рецидивирующего кровотечения в течение как минимум 6 месяцев до исследования. вход и должен быть стабильным при оптимальном медицинском обслуживании (например, неселективный бета-блокатор, ингибитор протонной помпы) при включении в исследование.
7. Умеренный или тяжелый асцит
8. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 7 дней до начала лечения. Примечание: если QTcF > 500 мс на первой ЭКГ, необходимо выполнить всего 3 ЭКГ. Если среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
9. Невозможность проглотить таблетки
10. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
11. Беременные или кормящие самки
12. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до начала лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не леченных системной терапией.