Imunitní kontrolní bod vs. cílová terapie při snižování hladin HBsAg v séru u pacientů s HBsAg+ v pokročilém stádiu HCC

Kritéria pro zařazení:

1. HBsAg pozitivní s hladinami HBsAg v séru ≥ 2 log IU/ml
2. Věk ≥ 18 let v den udělení souhlasu
3. Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu a podepsaný informovaný souhlas
4. Dokumentovaná histologická nebo cytologická diagnóza HCC do 1 roku
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B (které není vhodné pro lokoregionální terapii) nebo stadium C
6. Child-Pugh skóre třída A nebo B
7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 při registraci.
8. Léčeno buď entekavirem nebo tenofovirem nebo TAF před zahájením anti-PDL1 nebo TKI
9. Nejméně 1 měřitelná léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), a který je vhodný pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1. Léze, která progredovala po předchozí ablaci nebo TACE, by mohla být měřitelná, pokud splňuje tato kritéria

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Kritéria „a“, „b“, „c“ a „f“ nelze splnit při transfuzích, infuzích nebo podpoře růstového faktoru podaných do 14 dnů od zahájení první dávky.

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl
    3. Počet krevních destiček ≥75000/μL
    4. Celkový bilirubin (TBL) ≤ 2,0× horní hranice normy (ULN)
    5. AST a ALT ≤5×ULN
    6. Albumin ≥2,8 g/dl
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,6
    8. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo clearance kreatininu v moči za 24 hodin

Kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
2. Radiační terapie do 4 týdnů (2 týdny u ozařování kostních metastáz) nebo radionuklidová léčba (např. I-131 nebo Y-90) do 6 týdnů od zahájení léčby. Subjekt je vyloučen, pokud existují nějaké klinicky relevantní pokračující komplikace z předchozí radiační terapie
3. Předchozí léčba interferonem
4. Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, nízkomolekulární heparin (LMWH), trombin nebo inhibitory koagulačního faktoru X (FXa) nebo antiagregační látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a nízké dávky LMWH.

5. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy včetně i. Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční arytmie ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě iii. Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda během 6 měsíců před zahájením léčby iv. Tromboembolická příhoda do 3 měsíců před zahájením léčby. Subjekty s trombózou portální/hepatální vaskulatury přisuzované základnímu onemocnění jater a/nebo jaternímu nádoru jsou způsobilé b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před zahájením léčby, Poznámka: Před zahájením léčby musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu. Velký chirurgický zákrok do 2 měsíců před zahájením léčby. Úplné zhojení po velké operaci musí nastat 1 měsíc před zahájením léčby. Úplné zhojení z drobného chirurgického zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před zahájením léčby. Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé d. Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění e. Léze napadající hlavní krevní cévu (např. plicní tepnu nebo aortu) f. Klinicky významné riziko krvácení včetně následujících do 3 měsíců od zahájení léčby: hematurie, hematemeze, hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné příznaky svědčící pro plicní krvácení nebo jiné významné krvácení v anamnéze, pokud není způsobeno vratné vnější faktory g. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS) vyžadující systémovou léčbu ii. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti iii. Malabsorpční syndrom iv. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza v. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu

6. Subjekty s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení jsou vyloučeny s následujícím upřesněním: subjekty s předchozím krvácením z varixů v anamnéze musí být léčeny adekvátní endoskopickou terapií bez jakýchkoliv známek opakovaného krvácení po dobu nejméně 6 měsíců před studií vstupu a musí být stabilní při optimálním lékařském řízení (např. neselektivní betablokátor, inhibitor protonové pumpy) při vstupu do studie.
7. Střední nebo těžký ascites
8. Opravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 7 dnů před zahájením léčby Poznámka: Pokud je QTcF > 500 ms na prvním EKG, měla by být provedena celkem 3 EKG. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
9. Neschopnost polykat tablety
10. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
11. Březí nebo kojící samice
12. Diagnóza jiného zhoubného nádoru do 2 let před zahájením léčby, s výjimkou povrchových zhoubných nádorů kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií