Terapia del checkpoint immunitario vs terapia target nella riduzione dei livelli sierici di HBsAg nei pazienti con HCC in stadio avanzato HBsAg+

Criterio di inclusione:

1. HBsAg positivo con livelli sierici di HBsAg ≥ 2 log IU/ml
2. Età ≥ 18 anni il giorno del consenso
3. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e il consenso informato firmato
4. Diagnosi istologica o citologica documentata di HCC entro 1 anno
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B (che non è idoneo per la terapia locoregionale) o stadio C
6. Classe di punteggio Child-Pugh A o B
7. Performance status ECOG di 0 o 1 al momento dell'arruolamento.
8. Trattati con entecavir o tenofovir o TAF prima dell'inizio di anti-PDL1 o TKI
9. Almeno 1 lesione misurabile, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere un asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1. Una lesione che è progredita dopo una precedente ablazione o TACE potrebbe essere misurabile se soddisfa questi criteri

10. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito. I criteri "a", "b", "c" e "f" non possono essere soddisfatti con trasfusioni, infusioni o supporto del fattore di crescita somministrato entro 14 giorni dall'inizio della prima dose.

    1. Emoglobina ≥9 g/dL
    2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μL
    3. Conta piastrinica ≥75000/μL
    4. Bilirubina totale (TBL) ≤2,0 × limite superiore della norma (ULN)
    5. AST e ALT ≤5×ULN
    6. Albumina ≥2,8 g/dL
    7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,6
    8. Clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/minuto come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
2. Radioterapia entro 4 settimane (2 settimane per radiazioni per metastasi ossee) o trattamento con radionuclidi (p. es., I-131 o Y-90) entro 6 settimane dall'inizio del trattamento. Il soggetto è escluso se ci sono complicazioni in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia
3. Precedente trattamento con interferone
4. Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina a basso peso molecolare (LMWH), trombina o inibitori del fattore X della coagulazione (FXa) o agenti antipiastrinici (p. es., clopidogrel). Sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), il warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) e l'LMWH a basso dosaggio.

5. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   un. Patologie cardiovascolari tra cui i. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmie cardiache gravi ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale iii. Ictus (incluso TIA), infarto miocardico o altro evento ischemico nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento iv. Evento tromboembolico nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento. Sono ammissibili i soggetti con trombosi del sistema vascolare portale/epatico attribuite a malattia epatica sottostante e/o tumore al fegato b. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento, Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento c. Chirurgia maggiore entro 2 mesi prima dell'inizio del trattamento. La completa guarigione da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima dell'inizio del trattamento. La guarigione completa da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) deve essersi verificata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti derivanti da precedenti interventi chirurgici non sono ammissibili d. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o malattia endobronchiale e. Lesione che invade un grande vaso sanguigno (per es. arteria polmonare o aorta) f. Rischio di sanguinamento clinicamente significativo, inclusi i seguenti entro 3 mesi dall'inizio del trattamento: ematuria, ematemesi, emottisi di >0,5 cucchiaini (>2,5 ml) di sangue rosso, o altri segni indicativi di emorragia polmonare, o anamnesi di altro sanguinamento significativo se non dovuto a fattori esterni reversibili g. Altri disturbi clinicamente significativi come: i. infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che richiede un trattamento sistemico ii. Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce iii. Sindrome da malassorbimento iv. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico v. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale

6. I soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento sono esclusi con il seguente chiarimento: i soggetti con anamnesi di precedente sanguinamento da varici devono essere stati trattati con un'adeguata terapia endoscopica senza alcuna evidenza di sanguinamento ricorrente per almeno 6 mesi prima dello studio ingresso e deve essere stabile su una gestione medica ottimale (ad es. beta-bloccanti non selettivi, inibitore della pompa protonica) all'ingresso nello studio.
7. Ascite moderata o grave
8. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento Nota: se il QTcF è > 500 ms nel primo ECG, è necessario eseguire un totale di 3 ECG. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
9. Incapacità di deglutire le compresse
10. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
11. Donne in gravidanza o in allattamento
12. Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti guariti e non trattati con terapia sistemica