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L'utilisation de la trifluopérazine dans le DBA dépendant des transfusions (DBA)

18 novembre 2022 mis à jour par: Adrianna Vlachos, MD

Étude ouverte de phase I/II visant à déterminer l'innocuité de la trifluopérazine (TFP) chez les adultes atteints d'anémie du diamant de Blackfan dépendante des transfusions de globules rouges

L'anémie Diamond Blackfan (DBA) est une aplasie héréditaire pure et rare des globules rouges. Les deux principales options thérapeutiques de greffe de cellules non souches sont les corticostéroïdes et les transfusions de globules rouges (GR). Environ 80 % des patients DBA répondent initialement aux corticostéroïdes, cependant, la moitié des patients ne peuvent pas continuer en raison d'effets secondaires ou d'une perte de réponse. Ces patients sont alors généralement dépendants des transfusions de globules rouges tout au long de leur vie. Chacun de ces traitements est lourd de nombreux effets secondaires et une morbidité et une mortalité importantes sont les conséquences potentielles de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT). La majorité des personnes atteintes de DBA ont des mutations dans les gènes codant pour les protéines structurelles de la petite ou de la grande sous-unité ribosomique conduisant à une déficience de la protéine ribosomique (RP) particulière. En utilisant le modèle d'embryon de poisson zèbre déficient en RP, des criblages de médicaments à haut débit ont démontré une forte réponse hématologique à plusieurs inhibiteurs de la calmoduline. L'un de ces produits chimiques est la trifluopérazine (TFP). Le traitement par TFP d'un modèle murin de DBA a également augmenté le nombre de globules rouges et les taux d'hémoglobine (Hb) chez les souris. Le TFP est un agent antipsychotique typique approuvé par la FDA qui est disponible depuis 1958 avec un profil d'innocuité bien connu. Aux États-Unis, la TFP est approuvée pour le traitement à court terme de l'anxiété non psychotique généralisée ; traitement ou prévention des nausées et vomissements de diverses causes; et la prise en charge des troubles psychotiques.

Cette étude vise à déterminer l'innocuité/la tolérabilité de la TFP chez des sujets adultes atteints de DBA. La toxicité dose-limitante attendue du TFP est principalement neurologique (extrapyramidale) lorsqu'il est utilisé à long terme à des doses antipsychotiques typiques (plage de 10 à 50 mg par jour). Les effets indésirables non neurologiques chez les sujets atteints de DBA n'ont pas été étudiés. Nous réaliserons une étude d'escalade de dose pour définir l'innocuité et la tolérabilité de doses plus faibles de cet agent chez les sujets atteints de DBA. Pour atténuer les risques potentiels de l'administration de TFP à cette nouvelle population, nous allons (1) commencer à administrer des doses bien inférieures à celles prescrites pour la psychose, (2) augmenter la dose jusqu'à un maximum de 10 mg par jour (la dose la plus faible généralement prescrite pour la psychose ), et (3) effectuer une surveillance hebdomadaire de la sécurité. Compte tenu du signal positif dans les modèles animaux DBA et de l'expérience clinique de 60 ans avec des doses plus élevées de TFP, ce médicament justifie un essai chez l'homme pour évaluer la tolérance dans le DBA.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude d'innocuité/tolérance à dose croissante pour évaluer la présence d'événements indésirables liés à la TFP chez les sujets DBA et pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de TFP dans la DBA.

S'il est toléré, cet essai soutiendra soit un essai de preuve de concept de TFP à faible dose dans le DBA, soit l'avancement d'un médicament chimiquement modifié de type TFP (pour atténuer la toxicité neurologique) pour le traitement du DBA.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

2

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • New York
      • Manhasset, New York, États-Unis, 11030
        • The Feinstein Institute for Medical Research

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans à 61 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Âge des hommes et des femmes : 18 ans et
  • Poids : ≥45 kilogrammes.
  • DBA diagnostiqué selon les critères DBA (Vlachos, 2008)
  • Dépendance à la transfusion de globules rouges (définie comme 2 unités de globules rouges emballés par 28 jours en moyenne sur 84 jours [12 semaines] avant l'entrée dans l'étude)
  • Clairance de la créatinine calculée > 30 mL/min
  • Score sur l'échelle d'état de performance de Karnofsky ≥ 70
  • Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant l'étude
  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des femmes en âge de procréer tout en participant à l'étude
  • Acceptation de respecter le calendrier des visites d'étude, de comprendre et de se conformer à toutes les exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

  • Foie : aspartate aminotransférase (AST) > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) > 5 x LSN ou bilirubine > 5 x LSN
  • Maladie cardiaque (classification de la New York Heart Association ≥ 3)
  • Antécédents d'angine
  • Hypertension non contrôlée
  • Sujets actuellement sensibles aux corticostéroïdes pour le traitement de la DBA.
  • Traitement avec un autre médicament ou dispositif expérimental
  • Femelles gestantes ou allaitantes
  • Tout antécédent de réaction allergique grave nécessitant l'utilisation d'épinéphrine
  • Hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à d'autres phénothiazines
  • Antécédents ou présence de signes extrapyramidaux
  • Antécédents de cancer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte A

Cohorte A : Trois sujets recevront de la trifluopérazine (TFP) 1 mg PO par jour.

  • S'il n'y a pas de toxicité non neurologique de Grade 3 à la fin des 21 jours, la Cohorte B commencera.
  • Si 1/3 des sujets de la Cohorte A démontre une toxicité de Grade 3, 3 sujets supplémentaires seront inscrits dans la Cohorte A.
  • Si 2 ou plus des 6 sujets de la Cohorte A présentent une toxicité de Grade 3, l'essai sera arrêté ; aucun MTD ne sera déclaré.
  • Si moins de 2 des 6 sujets de la cohorte A présentent une toxicité de grade 3 dans les 21 jours suivant le début du traitement, la cohorte B commencera.
Médicament: Trifluopérazine
La trifluopérazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg sera administrée une fois par jour par voie orale pendant 21 jours
Autres noms:
  • PTF
Expérimental: Cohorte B

Cohorte B : Trois sujets recevront TFP 2 mg PO par jour.

  • S'il n'y a pas de toxicité non neurologique de grade 3 à la fin des 21 jours, la cohorte C commencera.
  • Si 1/3 des sujets de la Cohorte B présente une toxicité de Grade 3, 3 sujets supplémentaires seront enrôlés dans la Cohorte B :
  • Si 2 ou plus des 6 sujets de la Cohorte B présentent une toxicité de Grade 3, l'étude sera arrêtée et 1 mg/jour sera déclaré MTD.
  • Si < 2 des 6 sujets de la Cohorte B présentent une toxicité de Grade 3 dans les 21 jours suivant le début du traitement, la Cohorte C commencera.
Médicament: Trifluopérazine
La trifluopérazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg sera administrée une fois par jour par voie orale pendant 21 jours
Autres noms:
  • PTF
Expérimental: Cohorte C

Cohorte C : Trois sujets recevront TFP 5 mg PO par jour.

  • S'il n'y a pas de toxicité non neurologique ≥ Grade 3 à la fin des 21 jours, la cohorte D commencera.
  • Si 1/3 des sujets de la Cohorte C présente une toxicité de Grade 3, 3 sujets supplémentaires seront enrôlés dans la Cohorte C :
  • Si 2 ou plus des 6 sujets de la Cohorte C démontrent une toxicité de Grade 3, l'étude sera arrêtée et 2 mg/jour seront déclarés MTD.
  • Si < 2 des 6 sujets de la cohorte C présentent une toxicité de grade 3 dans les 21 jours suivant le début du traitement, la cohorte D commencera.
Médicament: Trifluopérazine
La trifluopérazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg sera administrée une fois par jour par voie orale pendant 21 jours
Autres noms:
  • PTF
Expérimental: Cohorte D

Cohorte D : Trois sujets recevront TFP 10 mg PO par jour.

  • Si 0/3 sujets de la cohorte D présentent une toxicité de grade 3, l'étude sera arrêtée et 10 mg/jour seront déclarés MTD.
  • Si 1/3 des sujets de la Cohorte D démontre une toxicité de Grade 3, 3 sujets supplémentaires seront inscrits dans la Cohorte D.
  • Si 2 ou plus des 6 sujets de la Cohorte D démontrent une toxicité de Grade 3, l'étude sera arrêtée et 5 mg/jour seront déclarés MTD.
  • Si le grade 3 est atteint dans les 21 jours suivant le début du traitement, 10 mg/jour seront déclarés MTD.
Médicament: Trifluopérazine
La trifluopérazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg sera administrée une fois par jour par voie orale pendant 21 jours
Autres noms:
  • PTF

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par l'échelle de Simpson-Angus et CTCAE v4.0
Délai: Les sujets seront évalués chaque semaine pendant 4 semaines après le début du cours de 21 jours, 3 semaines pendant le traitement à l'étude et une semaine après la fin.

Chaque sujet sera soumis à une évaluation hebdomadaire de l'innocuité à l'aide de l'échelle des effets secondaires extrapyramidaux de Simpson-Angus afin de déterminer l'innocuité de la TFP dans cette nouvelle population de patients. Les sujets subiront également des analyses de sang hebdomadaires pour évaluer toute anomalie hépatique ou rénale, ainsi qu'une numération globulaire complète et une numération des réticulocytes. Tous les sujets traités seront suivis pendant 1 semaine supplémentaire après l'arrêt du médicament à l'étude (suivi de l'innocuité post-étude). Il n'y aura pas plus de 6 sujets inscrits à un moment donné.

Le traitement sera interrompu pour tout sujet si son Hb est > 12 g/dL et n'est pas associé à des transfusions de globules rouges.
Les sujets seront évalués chaque semaine pendant 4 semaines après le début du cours de 21 jours, 3 semaines pendant le traitement à l'étude et une semaine après la fin.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Adrianna Vlachos, MD

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 septembre 2019

Achèvement primaire (Réel)

13 octobre 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

13 octobre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 mai 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 mai 2019

Première publication (Réel)

29 mai 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

14 décembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2022

Dernière vérification

1 novembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 17-0748

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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