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Die Verwendung von Trifluoperazin bei transfusionsabhängiger DBA (DBA)

18. November 2022 aktualisiert von: Adrianna Vlachos, MD

Open-Label-Studie der Phase I/II zur Bestimmung der Sicherheit von Trifluoperazin (TFP) bei Erwachsenen mit von der Transfusion roter Blutkörperchen abhängiger Diamond-Blackfan-Anämie

Die Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) ist eine seltene vererbte Erythroblastopenie. Die beiden wichtigsten therapeutischen Optionen außerhalb der Stammzelltransplantation sind Kortikosteroide und Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC). Ungefähr 80 % der DBA-Patienten sprechen anfänglich auf Kortikosteroide an, die Hälfte der Patienten kann jedoch aufgrund von Nebenwirkungen oder fehlendem Ansprechen nicht fortfahren. Diese Patienten sind dann typischerweise lebenslang auf Erythrozytentransfusionen angewiesen. Jede dieser Behandlungen ist mit vielen Nebenwirkungen behaftet, und eine signifikante Morbidität und Mortalität sind mögliche Folgen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (SCT). Die Mehrzahl der Personen mit DBA weisen Mutationen in Genen auf, die Strukturproteine ​​der kleinen oder großen ribosomalen Untereinheit codieren, was zu einem Mangel des jeweiligen ribosomalen Proteins (RP) führt. Unter Verwendung des RP-defizienten Zebrafischembryomodells haben Hochdurchsatz-Medikamentenscreenings eine starke hämatologische Reaktion auf mehrere Calmodulin-Inhibitoren gezeigt. Eine dieser Chemikalien ist Trifluoperazin (TFP). Die TFP-Behandlung eines Mausmodells von DBA erhöhte auch die Anzahl der roten Blutkörperchen und die Hämoglobin (Hb)-Spiegel bei den Mäusen. TFP ist ein von der FDA zugelassenes typisches Antipsychotikum, das seit 1958 mit einem bekannten Sicherheitsprofil erhältlich ist. In den Vereinigten Staaten ist TFP für die kurzfristige Behandlung von generalisierter nicht-psychotischer Angst zugelassen; Behandlung oder Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen verschiedener Ursachen; und Management von psychotischen Störungen.

Diese Studie zielt darauf ab, die Sicherheit/Verträglichkeit von TFP bei erwachsenen Probanden mit DBA zu bestimmen. Die erwartete dosisbegrenzende Toxizität von TFP ist hauptsächlich neurologischer (extrapyramidischer) Natur, wenn es langfristig in typischen antipsychotischen Dosen (Bereich 10-50 mg täglich) angewendet wird. Nicht-neurologische Nebenwirkungen bei Patienten mit DBA wurden nicht untersucht. Wir werden eine Dosiseskalationsstudie durchführen, um die Sicherheit und Verträglichkeit niedrigerer Dosen dieses Wirkstoffs bei Patienten mit DBA zu definieren. Um die potenziellen Risiken der Verabreichung von TFP an diese neue Population zu mindern, werden wir (1) mit der Dosierung mit Dosierungen beginnen, die weit unter den für Psychosen verschriebenen liegen, (2) die Dosis auf maximal 10 mg täglich steigern (die niedrigste Dosis, die normalerweise für Psychosen verschrieben wird). ) und (3) wöchentliche Sicherheitsüberwachung durchführen. Angesichts des positiven Signals in DBA-Tiermodellen und der 60-jährigen klinischen Erfahrung mit höheren TFP-Dosen rechtfertigt dieses Medikament eine Studie am Menschen, um die Verträglichkeit bei DBA zu beurteilen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Dosiseskalations-Sicherheits-/Verträglichkeitsstudie zur Bewertung des Vorhandenseins von TFP-bedingten unerwünschten Ereignissen bei DBA-Patienten und zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von TFP bei DBA.

Wenn sie toleriert wird, unterstützt diese Studie entweder eine Proof-of-Concept-Studie mit niedrig dosiertem TFP bei DBA oder die Weiterentwicklung eines chemisch modifizierten TFP-ähnlichen Medikaments (um die neurologische Toxizität zu lindern) zur Behandlung von DBA.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • New York
      • Manhasset, New York, Vereinigte Staaten, 11030
        • The Feinstein Institute for Medical Research

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 61 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männer und Frauen Alter: 18 Jahre und
  • Gewicht: ≥45 Kilogramm.
  • DBA diagnostiziert gemäß den DBA-Kriterien (Vlachos, 2008)
  • Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit (definiert als 2 Einheiten verpackte Erythrozyten pro 28 Tage, gemittelt über 84 Tage [12 Wochen] vor Studieneintritt)
  • Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min
  • Score der Karnofsky-Leistungsstatusskala ≥ 70
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und während der Studie hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden
  • Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Teilnahme an der Studie bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom zu verwenden
  • Zustimmung zur Einhaltung des Studienbesuchsplans, zum Verständnis und zur Einhaltung aller Protokollanforderungen.

Ausschlusskriterien:

  • Leber: Aspartat-Aminotransferase (AST) > 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 x ULN oder Bilirubin > 5 x ULN
  • Herzerkrankungen (Klassifikation der New York Heart Association von ≥ 3)
  • Geschichte der Angina
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Patienten, die derzeit auf Kortikosteroide zur Behandlung von DBA ansprechen.
  • Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder -gerät
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Jegliche schwere allergische Reaktion in der Vorgeschichte, die die Verwendung von Epinephrin erfordert
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder andere Phenothiazine
  • Geschichte oder Vorhandensein von extrapyramidalen Zeichen
  • Geschichte von Krebs

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte A

Kohorte A: Drei Probanden erhalten Trifluoperazin (TFP) 1 mg PO täglich.

  • Wenn am Ende der 21 Tage keine nicht-neurologische Toxizität Grad 3 vorliegt, beginnt Kohorte B.
  • Wenn 1/3 der Probanden in Kohorte A den Toxizitätsgrad 3 aufweisen, werden weitere 3 Probanden in Kohorte A aufgenommen.
  • Wenn 2 oder mehr der 6 Probanden in Kohorte A eine Toxizität Grad 3 aufweisen, wird die Studie abgebrochen; Es wird kein MTD deklariert.
  • Wenn weniger als 2 der 6 Probanden in Kohorte A innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Therapie eine Toxizität Grad 3 aufweisen, beginnt Kohorte B.
Arzneimittel: Trifluoperazin
Trifluoperazin (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg oder 10 mg wird 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht
Andere Namen:
  • TFP
Experimental: Kohorte B

Kohorte B: Drei Probanden erhalten TFP 2 mg PO täglich.

  • Wenn am Ende der 21 Tage keine nicht-neurologische Toxizität Grad 3 vorliegt, beginnt Kohorte C.
  • Wenn 1/3 der Probanden in Kohorte B den Toxizitätsgrad 3 aufweisen, werden weitere 3 Probanden in Kohorte B aufgenommen:
  • Wenn 2 oder mehr der 6 Probanden in Kohorte B Toxizität Grad 3 zeigen, wird die Studie abgebrochen und 1 mg/Tag wird als MTD deklariert.
  • Wenn < 2 der 6 Probanden in Kohorte B innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Therapie Toxizität Grad 3 zeigen, beginnt Kohorte C.
Arzneimittel: Trifluoperazin
Trifluoperazin (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg oder 10 mg wird 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht
Andere Namen:
  • TFP
Experimental: Kohorte C

Kohorte C: Drei Probanden erhalten TFP 5 mg PO täglich.

  • Wenn am Ende der 21 Tage keine nicht-neurologische Toxizität ≥ Grad 3 vorliegt, beginnt Kohorte D.
  • Wenn 1/3 der Probanden in Kohorte C Toxizitätsgrad 3 aufweisen, werden weitere 3 Probanden in Kohorte C aufgenommen:
  • Wenn 2 oder mehr der 6 Probanden in Kohorte C Toxizität Grad 3 zeigen, wird die Studie abgebrochen und 2 mg/Tag werden als MTD deklariert.
  • Wenn < 2 der 6 Probanden in Kohorte C innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Therapie Toxizität Grad 3 zeigen, beginnt Kohorte D.
Arzneimittel: Trifluoperazin
Trifluoperazin (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg oder 10 mg wird 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht
Andere Namen:
  • TFP
Experimental: Kohorte D

Kohorte D: Drei Probanden erhalten TFP 10 mg PO täglich.

  • Wenn 0/3 Probanden in Kohorte D Toxizität Grad 3 zeigen, wird die Studie abgebrochen und 10 mg/Tag werden als MTD deklariert.
  • Wenn 1/3 der Probanden in Kohorte D Toxizitätsgrad 3 aufweisen, werden weitere 3 Probanden in Kohorte D aufgenommen.
  • Wenn 2 oder mehr der 6 Probanden in Kohorte D Toxizitätsgrad 3 zeigen, wird die Studie abgebrochen und 5 mg/Tag werden als MTD deklariert.
  • Bei Grad 3 innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Therapie werden 10 mg/Tag als MTD deklariert.
Arzneimittel: Trifluoperazin
Trifluoperazin (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg oder 10 mg wird 21 Tage lang einmal täglich oral verabreicht
Andere Namen:
  • TFP

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen, bewertet anhand der Simpson-Angus-Skala und CTCAE v4.0
Zeitfenster: Die Probanden werden 4 Wochen lang nach Beginn des 21-tägigen Kurses, 3 Wochen während der Einnahme des Studienmedikaments und eine Woche nach Abschluss wöchentlich bewertet.

Jeder Proband wird einer wöchentlichen Sicherheitsbewertung unter Verwendung der Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale unterzogen, um die Sicherheit von TFP in dieser neuen Patientenpopulation zu bestimmen. Die Probanden werden außerdem wöchentlich einer Blutuntersuchung unterzogen, um Leber- oder Nierenanomalien sowie ein vollständiges Blutbild und eine Retikulozytenzahl zu untersuchen. Alle dosierten Probanden werden nach Absetzen des Studienmedikaments eine weitere Woche lang nachbeobachtet (Sicherheits-Follow-up nach der Studie). Es werden zu keinem Zeitpunkt mehr als 6 Fächer eingeschrieben sein.

Die Behandlung wird für alle Patienten abgebrochen, deren Hb > 12 g/dl beträgt und die nicht mit Erythrozytentransfusionen in Verbindung stehen.
Die Probanden werden 4 Wochen lang nach Beginn des 21-tägigen Kurses, 3 Wochen während der Einnahme des Studienmedikaments und eine Woche nach Abschluss wöchentlich bewertet.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Adrianna Vlachos, MD

Ermittler

  • Hauptermittler: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

13. September 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

13. Oktober 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

13. Oktober 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Mai 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

24. Mai 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

29. Mai 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

14. Dezember 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. November 2022

Zuletzt verifiziert

1. November 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 17-0748

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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