Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Het gebruik van trifluoperazine bij transfusieafhankelijke DBA (DBA)

18 november 2022 bijgewerkt door: Adrianna Vlachos, MD

Fase I/II, open-label studie om de veiligheid van trifluoperazine (TFP) te bepalen bij volwassenen met rode bloedceltransfusieafhankelijke Diamond Blackfan-anemie

Diamond Blackfan-anemie (DBA) is een zeldzame erfelijke erytrocytaire aplasie. De twee belangrijkste therapeutische opties voor niet-stamceltransplantatie zijn corticosteroïden en transfusies van rode bloedcellen (RBC). Ongeveer 80% van de DBA-patiënten reageert aanvankelijk op corticosteroïden, maar de helft van de patiënten kan niet doorgaan vanwege bijwerkingen of verlies van respons. Deze patiënten zijn dan doorgaans hun hele leven afhankelijk van RBC-transfusies. Elk van deze behandelingen is beladen met veel bijwerkingen en aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit zijn mogelijke gevolgen van hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT). De meerderheid van personen met DBA hebben mutaties in genen die coderen voor structurele eiwitten van de kleine of grote ribosomale subeenheid, wat leidt tot een tekort aan het specifieke ribosomale eiwit (RP). Met behulp van het RP-deficiënte zebravis-embryomodel hebben high-throughput drugscreens een sterke hematologische respons op verschillende calmoduline-remmers aangetoond. Een van deze chemicaliën is trifluoperazine (TFP). TFP-behandeling van een muismodel van DBA verhoogde ook het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte (Hb) in de muizen. TFP is een door de FDA goedgekeurd typisch antipsychoticum dat sinds 1958 verkrijgbaar is met een bekend veiligheidsprofiel. In de Verenigde Staten is TFP goedgekeurd voor de kortdurende behandeling van gegeneraliseerde niet-psychotische angst; behandeling of preventie van misselijkheid en braken van verschillende oorzaken; en, beheer van psychotische stoornissen.

Deze studie heeft tot doel de veiligheid/verdraagbaarheid van TFP bij volwassen proefpersonen met DBA te bepalen. De verwachte dosisbeperkende toxiciteit van TFP is voornamelijk neurologisch (extrapiramidaal) bij langdurig gebruik bij typische antipsychotische doses (bereik 10-50 mg per dag). Niet-neurologische bijwerkingen bij proefpersonen met DBA zijn niet onderzocht. We zullen een dosisescalatieonderzoek uitvoeren om de veiligheid en verdraagbaarheid van lagere doses van dit middel bij proefpersonen met DBA te bepalen. Om de potentiële risico's van het toedienen van TFP aan deze nieuwe populatie te verminderen, zullen we (1) beginnen met doseren op dosisniveaus die ver onder die zijn voorgeschreven voor psychose, (2) de dosis verhogen tot een maximum van 10 mg per dag (de laagste dosis die doorgaans wordt voorgeschreven voor psychose ), en (3) wekelijkse veiligheidscontroles uitvoeren. Gezien het positieve signaal in DBA-diermodellen en de 60-jarige klinische ervaring met hogere doses TFP, rechtvaardigt dit medicijn een proef bij mensen om de verdraagbaarheid bij DBA te beoordelen.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een veiligheids-/verdraagbaarheidsonderzoek met dosisescalatie om de aanwezigheid van TFP-gerelateerde bijwerkingen bij DBA-proefpersonen te evalueren en om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van TFP bij DBA te bepalen.

Indien getolereerd, zal deze studie ofwel een proof of concept-studie van een lage dosis TFP bij DBA ondersteunen, ofwel de vooruitgang van een chemisch gemodificeerd TFP-achtig medicijn (om de neurologische toxiciteit te verlichten) voor de behandeling van DBA.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

2

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • New York
      • Manhasset, New York, Verenigde Staten, 11030
        • The Feinstein Institute for Medical Research

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar tot 61 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd mannen en vrouwen: 18 jaar en
  • Gewicht: ≥45 kilogram.
  • DBA gediagnosticeerd volgens de DBA-criteria (Vlachos, 2008)
  • RBC-transfusieafhankelijkheid (gedefinieerd als 2 eenheden verpakte RBC's per 28 dagen gemiddeld over 84 dagen [12 weken] voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
  • Berekende creatinineklaring > 30 ml/min
  • Karnofsky prestatiestatus schaalscore ≥ 70
  • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben en tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken
  • Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een latexcondoom tijdens elk seksueel contact met vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens deelname aan het onderzoek
  • Overeenkomst om zich te houden aan het studiebezoekschema, alle protocolvereisten te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

  • Lever: aspartaataminotransferase (AST) > 5 x de bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALAT) > 5 x ULN of bilirubine > 5 x ULN
  • Hartziekte (classificatie van de New York Heart Association van ≥ 3)
  • Geschiedenis van angina pectoris
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Onderwerpen die momenteel reageren op corticosteroïden voor de behandeling van DBA.
  • Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of apparaat
  • Zwangere of zogende vrouwtjes
  • Elke voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie die het gebruik van epinefrine vereist
  • Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of andere fenothiazinen
  • Geschiedenis of aanwezigheid van extrapiramidale tekens
  • Geschiedenis van kanker

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Cohort A

Cohort A: drie proefpersonen krijgen dagelijks 1 mg trifluoperazine (TFP).

  • Als er aan het einde van de 21 dagen geen niet-neurologische toxiciteit graad 3 is, start cohort B.
  • Als 1/3 proefpersonen in cohort A toxiciteitsgraad 3 vertoont, worden nog eens 3 proefpersonen ingeschreven in cohort A.
  • Als 2 of meer van de 6 proefpersonen in cohort A toxiciteitsgraad 3 vertonen, wordt het onderzoek stopgezet; er wordt geen MTD gedeclareerd.
  • Als minder dan 2 van de 6 proefpersonen in cohort A toxiciteitsgraad 3 vertonen binnen 21 dagen na aanvang van de therapie, zal cohort B starten.
Geneesmiddel: Trifluoperazine
Trifluoperazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg of 10 mg wordt gedurende 21 dagen eenmaal daags oraal toegediend
Andere namen:
  • TFP
Experimenteel: Cohort B

Cohort B: drie proefpersonen krijgen dagelijks TFP 2 mg oraal toegediend.

  • Als er aan het einde van de 21 dagen geen niet-neurologische toxiciteit graad 3 is, start cohort C.
  • Als 1/3 proefpersonen in cohort B toxiciteitsgraad 3 vertoont, worden nog eens 3 proefpersonen ingeschreven in cohort B:
  • Als 2 of meer van de 6 proefpersonen in cohort B toxiciteitsgraad 3 vertonen, wordt de studie stopgezet en wordt 1 mg/dag uitgeroepen tot MTD.
  • Als < 2 van de 6 proefpersonen in cohort B toxiciteitsgraad 3 vertonen binnen 21 dagen na aanvang van de therapie, zal cohort C starten.
Geneesmiddel: Trifluoperazine
Trifluoperazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg of 10 mg wordt gedurende 21 dagen eenmaal daags oraal toegediend
Andere namen:
  • TFP
Experimenteel: Cohort C

Cohort C: drie proefpersonen krijgen dagelijks TFP 5 mg oraal toegediend.

  • Als er aan het einde van de 21 dagen geen niet-neurologische toxiciteit ≥ graad 3 is, start cohort D.
  • Als 1/3 proefpersonen in cohort C toxiciteitsgraad 3 vertoont, worden nog eens 3 proefpersonen ingeschreven in cohort C:
  • Als 2 of meer van de 6 proefpersonen in cohort C toxiciteitsgraad 3 vertonen, wordt de studie stopgezet en wordt 2 mg/dag uitgeroepen tot MTD.
  • Als < 2 van de 6 proefpersonen in cohort C binnen 21 dagen na aanvang van de therapie toxiciteitsgraad 3 vertonen, start cohort D.
Geneesmiddel: Trifluoperazine
Trifluoperazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg of 10 mg wordt gedurende 21 dagen eenmaal daags oraal toegediend
Andere namen:
  • TFP
Experimenteel: Cohort D

Cohort D: Drie proefpersonen krijgen dagelijks TFP 10 mg PO.

  • Als 0/3 proefpersonen in cohort D toxiciteitsgraad 3 vertonen, wordt de studie stopgezet en wordt 10 mg/dag uitgeroepen tot MTD.
  • Als 1/3 proefpersonen in cohort D toxiciteitsgraad 3 vertoont, worden nog eens 3 proefpersonen ingeschreven in cohort D.
  • Als 2 of meer van de 6 proefpersonen in cohort D toxiciteitsgraad 3 vertonen, wordt de studie stopgezet en wordt 5 mg/dag uitgeroepen tot MTD.
  • Als Graad 3 binnen 21 dagen na aanvang van de therapie plaatsvindt, wordt 10 mg/dag de MTD verklaard.
Geneesmiddel: Trifluoperazine
Trifluoperazine (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg of 10 mg wordt gedurende 21 dagen eenmaal daags oraal toegediend
Andere namen:
  • TFP

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door de Simpson-Angus-schaal en CTCAE v4.0
Tijdsspanne: De proefpersonen zullen wekelijks worden geëvalueerd gedurende 4 weken na de start van de 21-daagse kuur, 3 weken terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en een week na voltooiing.

Elk onderwerp zal wekelijks een veiligheidsbeoordeling ondergaan met behulp van de Simpson-Angus Extrapyramidal Side Effects Scale om de veiligheid van TFP in deze nieuwe patiëntenpopulatie te bepalen. De proefpersonen zullen ook wekelijks bloedonderzoek ondergaan om te evalueren op eventuele lever- of nierafwijkingen, evenals een volledig bloedbeeld en reticulocytentelling. Alle gedoseerde proefpersonen zullen nog 1 week worden gevolgd na het stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel (post-studie veiligheidsfollow-up). Er zullen op een bepaald moment niet meer dan 6 vakken worden ingeschreven.

De behandeling zal worden stopgezet voor elke patiënt als hun Hb > 12 gm/dL is en niet geassocieerd is met RBC-transfusies.
De proefpersonen zullen wekelijks worden geëvalueerd gedurende 4 weken na de start van de 21-daagse kuur, 3 weken terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en een week na voltooiing.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Adrianna Vlachos, MD

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

13 september 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

13 oktober 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

13 oktober 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

23 mei 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 mei 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

29 mei 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

14 december 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

18 november 2022

Laatst geverifieerd

1 november 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 17-0748

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren