El uso de trifluoperazina en DBA dependiente de transfusiones (DBA)
Estudio abierto de fase I/II para determinar la seguridad de la trifluoperazina (TFP) en adultos con anemia de Diamond Blackfan dependiente de transfusiones de glóbulos rojos
La anemia de Diamond Blackfan (DBA) es una aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria rara. Las dos principales opciones terapéuticas de trasplante de células no madre son los corticosteroides y las transfusiones de glóbulos rojos (RBC). Alrededor del 80% de los pacientes con DBA responden inicialmente a los corticosteroides, sin embargo, la mitad de los pacientes no pueden continuar debido a los efectos secundarios o la pérdida de respuesta. Estos pacientes suelen depender de las transfusiones de glóbulos rojos durante toda la vida. Cada uno de estos tratamientos está plagado de muchos efectos secundarios y una morbilidad y mortalidad significativas son consecuencias potenciales del trasplante de células madre hematopoyéticas (SCT). La mayoría de las personas con DBA tienen mutaciones en los genes que codifican las proteínas estructurales de la subunidad ribosómica pequeña o grande, lo que lleva a la deficiencia de la proteína ribosómica (RP) en particular. Usando el modelo de embrión de pez cebra deficiente en RP, las pruebas de detección de drogas de alto rendimiento han demostrado una fuerte respuesta hematológica a varios inhibidores de la calmodulina. Uno de estos productos químicos es la trifluoperazina (TFP). El tratamiento con TFP de un modelo de ratón de DBA también aumentó el recuento de glóbulos rojos y los niveles de hemoglobina (Hb) en los ratones. TFP es un agente antipsicótico típico aprobado por la FDA que ha estado disponible desde 1958 con un perfil de seguridad bien conocido. En los Estados Unidos, la TFP está aprobada para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad generalizada no psicótica; tratamiento o prevención de náuseas y vómitos de diversas causas; y manejo de trastornos psicóticos.
Este estudio tiene como objetivo determinar la seguridad/tolerabilidad de TFP en sujetos adultos con DBA. La toxicidad limitante de la dosis esperada de TFP es principalmente neurológica (extrapiramidal) cuando se usa a largo plazo en dosis antipsicóticas típicas (rango de 10 a 50 mg diarios). No se han investigado los efectos adversos no neurológicos en sujetos con DBA. Realizaremos un estudio de escalada de dosis para definir la seguridad y tolerabilidad de dosis más bajas de este agente en sujetos con DBA. Para mitigar los riesgos potenciales de administrar TFP a esta nueva población, (1) comenzaremos a dosificar a niveles de dosis muy por debajo de los prescritos para la psicosis, (2) escalaremos la dosis a un máximo de 10 mg diarios (la dosis más baja típicamente prescrita para la psicosis ), y (3) realizar un monitoreo de seguridad semanal. Dada la señal positiva en modelos animales de DBA y la experiencia clínica de 60 años con dosis más altas de TFP, este fármaco justifica un ensayo en humanos para evaluar la tolerabilidad en DBA.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de seguridad/tolerabilidad de escalada de dosis para evaluar la presencia de eventos adversos relacionados con TFP en sujetos DBA y para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de TFP en DBA.
Si se tolera, este ensayo respaldará una prueba de concepto de TFP en dosis bajas en DBA o el avance de un fármaco similar a TFP modificado químicamente (para aliviar la toxicidad neurológica) para el tratamiento de DBA.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
Manhasset, New York, Estados Unidos, 11030
- The Feinstein Institute for Medical Research
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad hombres y mujeres: 18 años y
- Peso: ≥45 kilogramos.
- DBA diagnosticado según los criterios de DBA (Vlachos, 2008)
- Dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (definida como 2 unidades de glóbulos rojos empaquetados por 28 días como promedio durante 84 días [12 semanas] antes del ingreso al estudio)
- Depuración de creatinina calculada > 30 ml/min
- Puntuación de la escala de estado funcional de Karnofsky ≥ 70
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio.
- Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras participan en el estudio.
- Acuerdo para adherirse al programa de visitas de estudio, comprender y cumplir con todos los requisitos del protocolo.
Criterio de exclusión:
- Hígado: aspartato aminotransferasa (AST) > 5 veces el límite superior normal (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) >5 veces el LSN o bilirrubina > 5 veces el LSN
- Enfermedad cardíaca (clasificación de la New York Heart Association de ≥ 3)
- Historia de la angina
- Hipertensión no controlada
- Sujetos actualmente sensibles a los corticosteroides para el tratamiento de DBA.
- Tratamiento con otro fármaco o dispositivo en investigación
- Hembras gestantes o lactantes
- Cualquier antecedente de reacción alérgica severa que requiera el uso de epinefrina
- Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a otras fenotiazinas
- Historia o presencia de signos extrapiramidales
- Historia del cáncer
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Cohorte A
Cohorte A: tres sujetos recibirán trifluoperazina (TFP) 1 mg PO al día.
|
Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg se administrarán una vez al día por vía oral durante 21 días
Otros nombres:
|
|
Experimental: Cohorte B
Cohorte B: Tres sujetos recibirán TFP 2 mg PO diariamente.
|
Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg se administrarán una vez al día por vía oral durante 21 días
Otros nombres:
|
|
Experimental: Cohorte C
Cohorte C: Tres sujetos recibirán TFP 5 mg PO diariamente.
|
Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg se administrarán una vez al día por vía oral durante 21 días
Otros nombres:
|
|
Experimental: Cohorte D
Cohorte D: Tres sujetos recibirán TFP 10 mg PO diariamente.
|
Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg se administrarán una vez al día por vía oral durante 21 días
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por la escala Simpson-Angus y CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: Los sujetos serán evaluados semanalmente durante 4 semanas después del inicio del curso de 21 días, 3 semanas mientras toman el fármaco del estudio y una semana después de finalizar.
|
Cada sujeto se someterá a una evaluación de seguridad semanal utilizando la escala de efectos secundarios extrapiramidales de Simpson-Angus para determinar la seguridad de TFP en esta nueva población de pacientes. Los sujetos también se someterán a análisis de sangre semanales para evaluar cualquier anomalía hepática o renal, así como un hemograma completo y un recuento de reticulocitos. Se realizará un seguimiento de todos los sujetos que recibieron la dosis durante 1 semana adicional después de suspender el fármaco del estudio (seguimiento de seguridad posterior al estudio). No habrá más de 6 sujetos matriculados en un momento determinado. El tratamiento se suspenderá para cualquier sujeto si su Hb es > 12 g/dl y no está asociado con transfusiones de glóbulos rojos. |
Los sujetos serán evaluados semanalmente durante 4 semanas después del inicio del curso de 21 días, 3 semanas mientras toman el fármaco del estudio y una semana después de finalizar.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Anemia Hipoplásica Congénita
- Anemia Aplásica
- Síndromes de insuficiencia congénita de la médula ósea
- Trastornos de insuficiencia de la médula ósea
- Anemia
- Aplasia de glóbulos rojos, pura
- Anemia, Diamond-Blackfan
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Depresores del sistema nervioso central
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Antieméticos
- Agentes Gastrointestinales
- Agentes antipsicóticos
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Agentes de dopamina
- Antagonistas de la dopamina
- Trifluoperazina
Otros números de identificación del estudio
- 17-0748
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .