L'uso della trifluoperazina nella DBA dipendente dalle trasfusioni (DBA)
Fase I/II, studio in aperto per determinare la sicurezza della trifluoperazina (TFP) negli adulti con anemia Diamond Blackfan dipendente dalla trasfusione di globuli rossi
L'anemia di Diamond Blackfan (DBA) è una rara aplasia eritroide pura ereditaria. Le due principali opzioni terapeutiche del trapianto di cellule non staminali sono i corticosteroidi e le trasfusioni di globuli rossi (RBC). Circa l'80% dei pazienti DBA inizialmente risponde ai corticosteroidi, tuttavia, la metà dei pazienti non può continuare a causa di effetti collaterali o perdita di risposta. Questi pazienti sono quindi tipicamente dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi per tutta la vita. Ciascuno di questi trattamenti è irto di molti effetti collaterali e una significativa morbilità e mortalità sono potenziali conseguenze del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT). La maggior parte degli individui con DBA presenta mutazioni nei geni che codificano per le proteine strutturali della subunità ribosomiale piccola o grande, che portano al deficit della particolare proteina ribosomiale (RP). Utilizzando il modello di embrione di pesce zebra carente di RP, gli schermi di farmaci ad alto rendimento hanno dimostrato una forte risposta ematologica a diversi inibitori della calmodulina. Una di queste sostanze chimiche è la trifluoperazina (TFP). Il trattamento con TFP di un modello murino di DBA ha anche aumentato la conta dei globuli rossi e i livelli di emoglobina (Hb) nei topi. TFP è un tipico agente antipsicotico approvato dalla FDA che è disponibile dal 1958 con un ben noto profilo di sicurezza. Negli Stati Uniti, la TFP è approvata per il trattamento a breve termine dell'ansia generalizzata non psicotica; trattamento o prevenzione di nausea e vomito di varie cause; e, gestione dei disturbi psicotici.
Questo studio mira a determinare la sicurezza/tollerabilità della TFP in soggetti adulti con DBA. La tossicità dose-limitante attesa della TFP è principalmente neurologica (extrapiramidale) se utilizzata a lungo termine alle tipiche dosi antipsicotiche (range 10-50 mg al giorno). Gli effetti avversi non neurologici nei soggetti con DBA non sono stati studiati. Eseguiremo uno studio di aumento della dose per definire la sicurezza e la tollerabilità di dosi più basse di questo agente in soggetti con DBA. Per mitigare i potenziali rischi della somministrazione di TFP a questa nuova popolazione, (1) inizieremo a dosare a livelli di dose ben al di sotto di quelli prescritti per la psicosi, (2) la dose aumenterà fino a un massimo di 10 mg al giorno (la dose più bassa tipicamente prescritta per la psicosi ) e (3) eseguire il monitoraggio settimanale della sicurezza. Dato il segnale positivo nei modelli animali DBA e l'esperienza clinica di 60 anni con dosi più elevate di TFP, questo farmaco giustifica una sperimentazione nell'uomo per valutare la tollerabilità in DBA.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di sicurezza/tollerabilità con aumento della dose per valutare la presenza di eventi avversi correlati alla TFP nei soggetti DBA e per determinare la dose massima tollerata (MTD) di TFP nei soggetti DBA.
Se tollerato, questo studio sosterrà o una prova di concetto di TFP a basso dosaggio nella DBA, o l'avanzamento di un farmaco simile alla TFP modificato chimicamente (per alleviare la tossicità neurologica) per il trattamento della DBA.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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Manhasset, New York, Stati Uniti, 11030
- The Feinstein Institute for Medical Research
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età uomini e donne: 18 anni e
- Peso: ≥45 chilogrammi.
- DBA diagnosticata secondo i criteri DBA (Vlachos, 2008)
- Dipendenza da trasfusione di globuli rossi (definita come 2 unità di globuli rossi confezionati per 28 giorni in media su 84 giorni [12 settimane] prima dell'ingresso nello studio)
- Clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min
- Punteggio della scala del performance status di Karnofsky ≥ 70
- I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo e utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante lo studio
- I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile durante la partecipazione allo studio
- Accordo per aderire al programma della visita di studio, comprendere e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
Criteri di esclusione:
- Fegato: aspartato aminotransferasi (AST) > 5 x il limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) > 5 x ULN o bilirubina > 5 x ULN
- Malattie cardiache (classificazione della New York Heart Association ≥ 3)
- Storia dell'angina
- Ipertensione incontrollata
- Soggetti attualmente responsivi ai corticosteroidi per il trattamento della DBA.
- Trattamento con un altro farmaco o dispositivo sperimentale
- Donne in gravidanza o in allattamento
- Qualsiasi storia di grave reazione allergica che richieda l'uso di adrenalina
- Ipersensibilità nota al farmaco in studio o ad altre fenotiazine
- Storia o presenza di segni extrapiramidali
- Storia del cancro
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte A
Coorte A: Tre soggetti riceveranno Trifluoperazina (TFP) 1 mg PO al giorno.
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La trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg verrà somministrata una volta al giorno per via orale per 21 giorni
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte B
Coorte B: tre soggetti riceveranno TFP 2 mg PO al giorno.
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La trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg verrà somministrata una volta al giorno per via orale per 21 giorni
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte C
Coorte C: tre soggetti riceveranno TFP 5 mg PO al giorno.
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La trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg verrà somministrata una volta al giorno per via orale per 21 giorni
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte D
Coorte D: tre soggetti riceveranno TFP 10 mg PO al giorno.
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La trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg o 10 mg verrà somministrata una volta al giorno per via orale per 21 giorni
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato dalla scala Simpson-Angus e CTCAE v4.0
Lasso di tempo: I soggetti saranno valutati settimanalmente per 4 settimane dopo l'inizio del corso di 21 giorni, 3 settimane durante l'assunzione del farmaco in studio e una settimana dopo il completamento.
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Ogni soggetto sarà sottoposto a valutazione settimanale della sicurezza utilizzando la scala degli effetti collaterali extrapiramidali di Simpson-Angus per determinare la sicurezza della TFP in questa nuova popolazione di pazienti. I soggetti saranno inoltre sottoposti a analisi del sangue settimanali per valutare eventuali anomalie epatiche o renali, nonché un esame emocromocitometrico completo e un conteggio dei reticolociti. Tutti i soggetti trattati saranno seguiti per un'ulteriore settimana 1 dopo l'interruzione del farmaco in studio (follow-up sulla sicurezza post-studio). Non ci saranno più di 6 soggetti iscritti in un determinato momento. Il trattamento sarà interrotto per qualsiasi soggetto se la loro Hb è > 12 gm/dL e non associata a trasfusioni di globuli rossi. |
I soggetti saranno valutati settimanalmente per 4 settimane dopo l'inizio del corso di 21 giorni, 3 settimane durante l'assunzione del farmaco in studio e una settimana dopo il completamento.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del midollo osseo
- Malattie ematologiche
- Malattie genetiche, congenite
- Anemia, ipoplastica, congenita
- Anemia, aplastica
- Sindromi da insufficienza congenita del midollo osseo
- Disturbi da insufficienza del midollo osseo
- Anemia
- Aplasia eritrocitaria, pura
- Anemia, Diamante-Blackfan
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Depressori del sistema nervoso centrale
- Agenti autonomi
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Antiemetici
- Agenti gastrointestinali
- Agenti antipsicotici
- Agenti tranquillanti
- Psicofarmaci
- Agenti dopaminergici
- Antagonisti della dopamina
- Trifluoperazina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 17-0748
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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