O uso de trifluoperazina em DBA dependente de transfusão (DBA)
Fase I/II, Estudo Aberto para Determinar a Segurança da Trifluoperazina (TFP) em Adultos com Anemia Diamond Blackfan Dependente de Transfusão de Glóbulos Vermelhos
A anemia de Diamond Blackfan (DBA) é uma rara aplasia hereditária pura de células vermelhas. As duas principais opções terapêuticas de transplante de células não-tronco são corticosteróides e transfusões de glóbulos vermelhos (RBC). Cerca de 80% dos pacientes com DBA inicialmente respondem aos corticosteroides, porém, metade dos pacientes não consegue continuar devido a efeitos colaterais ou perda de resposta. Esses pacientes são, então, tipicamente dependentes de transfusões de hemácias ao longo da vida. Cada um desses tratamentos está repleto de muitos efeitos colaterais e morbidade e mortalidade significativas são consequências potenciais do transplante de células-tronco hematopoiéticas (SCT). A maioria dos indivíduos com DBA tem mutações em genes que codificam proteínas estruturais da subunidade ribossômica pequena ou grande, levando à deficiência da proteína ribossômica (RP) específica. Usando o modelo de embrião de peixe-zebra deficiente em RP, telas de drogas de alto rendimento demonstraram uma forte resposta hematológica a vários inibidores de calmodulina. Um desses produtos químicos é a trifluoperazina (TFP). O tratamento com TFP de um modelo de camundongo de DBA também aumentou a contagem de glóbulos vermelhos e os níveis de hemoglobina (Hb) nos camundongos. TFP é um agente antipsicótico típico aprovado pela FDA que está disponível desde 1958 com um perfil de segurança bem conhecido. Nos Estados Unidos, o TFP é aprovado para o tratamento de curto prazo da ansiedade não psicótica generalizada; tratamento ou prevenção de náuseas e vômitos de várias causas; e, gestão de distúrbios psicóticos.
Este estudo tem como objetivo determinar a segurança/tolerabilidade de TFP em indivíduos adultos com DBA. A toxicidade esperada de limitação da dose de TFP é principalmente neurológica (extrapiramidal) quando usada a longo prazo em doses antipsicóticas típicas (intervalo de 10-50 mg por dia). Efeitos adversos não neurológicos em indivíduos com DBA não foram investigados. Faremos um estudo de escalonamento de dose para definir a segurança e tolerabilidade de doses menores deste agente em indivíduos com DBA. Para mitigar os riscos potenciais da administração de TFP a esta nova população, iremos (1) começar a dosagem em níveis de dose bem abaixo daqueles prescritos para psicose, (2) aumentar a dose para um máximo de 10 mg por dia (a dose mais baixa normalmente prescrita para psicose ) e (3) realizar monitoramento de segurança semanal. Dado o sinal positivo em modelos animais de DBA e a experiência clínica de 60 anos com doses mais altas de TFP, esse medicamento justifica um teste em humanos para avaliar a tolerabilidade em DBA.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de segurança/tolerabilidade de escalonamento de dose para avaliar a presença de eventos adversos relacionados a TFP em indivíduos DBA e para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de TFP em DBA.
Se tolerado, este estudo apoiará uma prova de conceito de TFP de baixa dose em DBA ou o avanço de uma droga semelhante a TFP quimicamente modificada (para aliviar a toxicidade neurológica) para o tratamento de DBA.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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Manhasset, New York, Estados Unidos, 11030
- The Feinstein Institute for Medical Research
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres idade: 18 anos e
- Peso: ≥45 kg.
- DBA diagnosticado de acordo com os critérios DBA (Vlachos, 2008)
- Dependência de transfusão de hemácias (definida como 2 unidades de hemácias embaladas por 28 dias, com média de 84 dias [12 semanas] antes da entrada no estudo)
- Depuração de creatinina calculada > 30 mL/min
- Pontuação da escala de status de desempenho de Karnofsky ≥ 70
- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo e usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes durante o estudo
- Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar durante a participação no estudo
- Concordar em aderir ao cronograma de visitas do estudo, entender e cumprir todos os requisitos do protocolo.
Critério de exclusão:
- Fígado: aspartato aminotransferase (AST) > 5 x o limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) > 5 x LSN ou bilirrubina > 5 x LSN
- Doença cardíaca (classificação da New York Heart Association de ≥ 3)
- História de angina
- hipertensão descontrolada
- Indivíduos atualmente responsivos a corticosteróides para tratamento de DBA.
- Tratamento com outro medicamento ou dispositivo experimental
- Fêmeas grávidas ou lactantes
- Qualquer história de reação alérgica grave que exija o uso de epinefrina
- Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou a outras fenotiazinas
- História ou presença de sinais extrapiramidais
- História de câncer
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte A
Coorte A: Três indivíduos receberão Trifluoperazina (TFP) 1 mg PO diariamente.
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Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg será administrada uma vez ao dia por via oral por 21 dias
Outros nomes:
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Experimental: Coorte B
Coorte B: Três indivíduos receberão TFP 2 mg PO diariamente.
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Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg será administrada uma vez ao dia por via oral por 21 dias
Outros nomes:
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Experimental: Coorte C
Coorte C: Três indivíduos receberão TFP 5 mg PO diariamente.
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Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg será administrada uma vez ao dia por via oral por 21 dias
Outros nomes:
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Experimental: Coorte D
Coorte D: Três indivíduos receberão TFP 10 mg PO diariamente.
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Trifluoperazina (TFP) 1 mg, 2 mg, 5 mg ou 10 mg será administrada uma vez ao dia por via oral por 21 dias
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pela escala de Simpson-Angus e CTCAE v4.0
Prazo: Os indivíduos serão avaliados semanalmente por 4 semanas após o início do curso de 21 dias, 3 semanas enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e uma semana após a conclusão.
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Cada sujeito passará por avaliação de segurança semanal usando a Escala de Efeitos Colaterais Extrapiramidais de Simpson-Angus para determinar a segurança de TFP nesta nova população de pacientes. Os indivíduos também serão submetidos a exames de sangue semanais para avaliar quaisquer anormalidades hepáticas ou renais, bem como um hemograma completo e contagem de reticulócitos. Todos os indivíduos dosados serão acompanhados por mais 1 semana após a descontinuação do medicamento do estudo (acompanhamento de segurança pós-estudo). Não haverá mais de 6 indivíduos inscritos em um determinado momento. O tratamento será descontinuado para qualquer indivíduo se sua Hb for > 12 gm/dL e não estiver associada a transfusões de hemácias. |
Os indivíduos serão avaliados semanalmente por 4 semanas após o início do curso de 21 dias, 3 semanas enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e uma semana após a conclusão.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Anemia Hipoplástica Congênita
- Anemia Aplástica
- Síndromes de Falha Congênita da Medula Óssea
- Distúrbios de Insuficiência da Medula Óssea
- Anemia
- Aplasia de células vermelhas, pura
- Anemia, Diamond-Blackfan
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Antipsicóticos
- Agentes Tranquilizantes
- Drogas Psicotrópicas
- Agentes de Dopamina
- Antagonistas da Dopamina
- Trifluoperazina
Outros números de identificação do estudo
- 17-0748
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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