Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Применение трифлуоперазина при трансфузионно-зависимом АДБ (DBA)

18 ноября 2022 г. обновлено: Adrianna Vlachos, MD

Фаза I/II, открытое исследование для определения безопасности трифлуоперазина (TFP) у взрослых с анемией Даймонда-Блэкфана, зависящей от переливания эритроцитов

Анемия Даймонда-Блэкфана (АДБ) — редкая наследственная эритроцитарная аплазия. Двумя основными терапевтическими вариантами без трансплантации стволовых клеток являются кортикостероиды и переливание эритроцитов (эритроцитарной массы). Около 80% пациентов с АДБ первоначально реагируют на кортикостероиды, однако половина пациентов не может продолжать лечение из-за побочных эффектов или потери ответа. Затем эти пациенты обычно зависят от переливаний эритроцитов на протяжении всей жизни. Каждый из этих методов лечения чреват многими побочными эффектами, а значительная заболеваемость и смертность являются потенциальными последствиями трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Большинство людей с АДБ имеют мутации в генах, кодирующих структурные белки малой или большой субъединицы рибосомы, что приводит к дефициту определенного рибосомного белка (РП). Используя модель эмбрионов рыбок данио с дефицитом RP, высокопроизводительные скрининги лекарств продемонстрировали сильный гематологический ответ на несколько ингибиторов кальмодулина. Одним из таких химических веществ является трифлуоперазин (TFP). Лечение TFP мышиной модели DBA также увеличивало количество эритроцитов и уровень гемоглобина (Hb) у мышей. TFP — типичный антипсихотический агент, одобренный FDA, доступный с 1958 года и имеющий хорошо известный профиль безопасности. В Соединенных Штатах TFP одобрен для краткосрочного лечения генерализованной непсихотической тревоги; лечение или профилактика тошноты и рвоты различных причин; и лечение психотических расстройств.

Это исследование направлено на определение безопасности/переносимости TFP у взрослых пациентов с АДБ. Ожидаемая ограничивающая дозу токсичность TFP является в первую очередь неврологической (экстрапирамидной) при длительном применении в типичных антипсихотических дозах (диапазон 10-50 мг в день). Не неврологические побочные эффекты у субъектов с АДБ не исследовались. Мы проведем исследование с повышением дозы, чтобы определить безопасность и переносимость более низких доз этого агента у субъектов с АДБ. Чтобы смягчить потенциальные риски введения TFP этой новой популяции, мы (1) начнем дозировку с уровнями доз, значительно ниже тех, которые назначают при психозах, (2) дозу повысим до максимума 10 мг в день (самая низкая доза, обычно назначаемая при психозах). ) и (3) проводить еженедельный мониторинг безопасности. Учитывая положительный сигнал на животных моделях DBA и 60-летний клинический опыт применения более высоких доз TFP, этот препарат требует испытания на людях для оценки переносимости при DBA.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование безопасности/переносимости при повышении дозы для оценки наличия нежелательных явлений, связанных с TFP, у пациентов с DBA, а также для определения максимально переносимой дозы (MTD) TFP у пациентов с DBA.

В случае приемлемости это исследование поддержит либо испытание концепции низких доз TFP при АДБ, либо продвижение химически модифицированного препарата, подобного ТБФ (для снижения неврологической токсичности) для лечения АДБ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

2

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • New York
      • Manhasset, New York, Соединенные Штаты, 11030
        • The Feinstein Institute for Medical Research

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 61 год (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Мужчины и женщины возраст: 18 лет и
  • Вес: ≥45 кг.
  • АДБ диагностируется в соответствии с критериями АДБ (Vlachos, 2008)
  • Зависимость от переливания эритроцитов (определяется как 2 единицы упакованных эритроцитов за 28 дней в среднем за 84 дня [12 недель] до включения в исследование)
  • Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин.
  • Оценка по шкале состояния работоспособности Карновского ≥ 70
  • Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью во время исследования.
  • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование латексного презерватива во время любого сексуального контакта с женщинами детородного возраста во время участия в исследовании.
  • Согласие соблюдать график ознакомительного визита, понимать и соблюдать все требования протокола.

Критерий исключения:

  • Печень: аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 5 х ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 5 х ВГН или билирубин > 5 х ВГН
  • Болезнь сердца (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ 3)
  • Ангина в анамнезе
  • Неконтролируемая гипертония
  • Субъекты, в настоящее время реагирующие на кортикостероиды для лечения DBA.
  • Лечение другим исследуемым препаратом или устройством
  • Беременные или кормящие самки
  • Любая история тяжелой аллергической реакции, требующей использования эпинефрина
  • Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или другим фенотиазинам.
  • История или наличие экстрапирамидных признаков
  • История рака

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Когорта А

Когорта A: три субъекта будут получать трифлуоперазин (TFP) по 1 мг перорально ежедневно.

  • При отсутствии неврологической токсичности 3 степени в конце 21 дня начинается когорта B.
  • Если 1/3 субъекта в когорте А демонстрирует токсичность 3 степени, в когорту А будут включены еще 3 субъекта.
  • Если 2 или более из 6 субъектов в когорте А демонстрируют токсичность 3 степени, испытание будет остановлено; никакое MTD не будет объявлено.
  • Если менее чем у 2 из 6 субъектов в когорте А проявится токсичность 3 степени в течение 21 дня после начала терапии, начнется когорта В.
Лекарство: Трифлуоперазин
Трифлуоперазин (TFP) 1 мг, 2 мг, 5 мг или 10 мг будет вводиться один раз в день перорально в течение 21 дня.
Другие имена:
  • СФП
Экспериментальный: Когорта Б

Когорта B: три субъекта будут получать TFP по 2 мг перорально ежедневно.

  • При отсутствии неврологической токсичности 3 степени по истечении 21 дня начинается когорта С.
  • Если 1/3 субъекта в когорте B демонстрирует токсичность 3 степени, в когорту B будут включены еще 3 субъекта:
  • Если 2 или более из 6 субъектов в когорте B демонстрируют токсичность 3 степени, исследование будет остановлено, а 1 мг/день будет объявлен МПД.
  • Если < 2 из 6 субъектов в когорте B демонстрируют токсичность 3 степени в течение 21 дня после начала терапии, начинается когорта C.
Лекарство: Трифлуоперазин
Трифлуоперазин (TFP) 1 мг, 2 мг, 5 мг или 10 мг будет вводиться один раз в день перорально в течение 21 дня.
Другие имена:
  • СФП
Экспериментальный: Когорта С

Когорта C: три субъекта будут получать TFP 5 мг перорально ежедневно.

  • При отсутствии неврологической токсичности ≥ 3 степени по истечении 21 дня начинается когорта D.
  • Если 1/3 субъекта в когорте C демонстрирует токсичность 3 степени, в когорту C будут включены еще 3 субъекта:
  • Если у 2 или более из 6 субъектов в когорте C проявится токсичность 3 степени, исследование будет остановлено, а 2 мг/день будет объявлено MTD.
  • Если < 2 из 6 субъектов в когорте C демонстрируют токсичность 3 степени в течение 21 дня после начала терапии, начинается когорта D.
Лекарство: Трифлуоперазин
Трифлуоперазин (TFP) 1 мг, 2 мг, 5 мг или 10 мг будет вводиться один раз в день перорально в течение 21 дня.
Другие имена:
  • СФП
Экспериментальный: Когорта D

Когорта D: три субъекта будут получать TFP 10 мг перорально ежедневно.

  • Если 0/3 субъектов в когорте D демонстрируют токсичность 3 степени, исследование будет остановлено, а 10 мг/сутки будут объявлены MTD.
  • Если 1/3 субъекта в когорте D демонстрирует токсичность 3 степени, в когорту D будут включены еще 3 субъекта.
  • Если у 2 или более из 6 субъектов в когорте D проявится токсичность 3 степени, исследование будет остановлено, а 5 мг/день будет объявлено MTD.
  • Если степень 3 в течение 21 дня после начала терапии, 10 мг/сутки будут объявлены MTD.
Лекарство: Трифлуоперазин
Трифлуоперазин (TFP) 1 мг, 2 мг, 5 мг или 10 мг будет вводиться один раз в день перорально в течение 21 дня.
Другие имена:
  • СФП

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, по оценке по шкале Симпсона-Ангуса и CTCAE v4.0
Временное ограничение: Субъектов будут оценивать еженедельно в течение 4 недель после начала 21-дневного курса, 3 недель во время приема исследуемого препарата и одной недели после завершения.

Каждый субъект будет проходить еженедельную оценку безопасности с использованием шкалы экстрапирамидных побочных эффектов Симпсона-Ангуса для определения безопасности TFP в этой новой популяции пациентов. Субъекты также будут проходить еженедельный анализ крови для оценки любых аномалий печени или почек, а также общий анализ крови и количество ретикулоцитов. Все субъекты, получившие дозу, будут находиться под наблюдением в течение дополнительной 1 недели после прекращения приема исследуемого препарата (последующее наблюдение за безопасностью). В любой конкретный момент времени будет зачислено не более 6 предметов.

Лечение будет прекращено для любого субъекта, если его гемоглобин > 12 г/дл и не связан с переливанием эритроцитов.
Субъектов будут оценивать еженедельно в течение 4 недель после начала 21-дневного курса, 3 недель во время приема исследуемого препарата и одной недели после завершения.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Adrianna Vlachos, MD

Следователи

  • Главный следователь: Adrianna Vlachos, MD, Northwell Health

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 сентября 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

13 октября 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

13 октября 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 мая 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 мая 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

29 мая 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

14 декабря 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 ноября 2022 г.

Последняя проверка

1 ноября 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 17-0748

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться